姚晶 顧凱侃 李智紅 韓志英 張懷慶

近年來，隨著結(jié)核病防控理念的不斷更新和完善，結(jié)核病防治的重點(diǎn)不僅圍繞活動(dòng)性結(jié)核病這個(gè)傳染源人群，已擴(kuò)展到結(jié)核潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者。因此，重視并關(guān)注有關(guān)LTBI的科學(xué)研究與臨床進(jìn)展是當(dāng)前的一個(gè)熱點(diǎn)，為此筆者就重點(diǎn)人群篩查、各國(guó)潛伏感染人群管理政策、篩查結(jié)果解讀、預(yù)防性服藥對(duì)象的判定、服藥效果評(píng)估、疫苗研究進(jìn)展等方面通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)綜述如下。

一、LTBI的定義

世界衛(wèi)生組織[1]對(duì)LTBI的定義為對(duì)結(jié)核分枝桿菌抗原刺激有持續(xù)性免疫應(yīng)答，但沒有臨床結(jié)核病的證據(jù)。2018年我國(guó)實(shí)行的《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[2]國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中也明確將LTBI納入分類標(biāo)準(zhǔn)中。我國(guó)對(duì)LTBI的定義為機(jī)體內(nèi)感染了結(jié)核分枝桿菌，但未發(fā)生臨床結(jié)核病，臨床細(xì)菌學(xué)或影像學(xué)檢查無結(jié)核活動(dòng)的證據(jù)。2018年世界衛(wèi)生組織[1]全球結(jié)核病報(bào)告指出，全球約23%的人口存在結(jié)核分枝桿菌感染，每年約有1.5%的人會(huì)被結(jié)核分枝桿菌感染并進(jìn)入持續(xù)性感染狀態(tài)。但是，并非所有的LTBI者都會(huì)發(fā)展為結(jié)核病患者，僅約5%～10%的LTBI者終其一生會(huì)發(fā)展為結(jié)核病患者[3]。且結(jié)核感染人群從感染到發(fā)病的時(shí)間主要集中于感染后的幾個(gè)月至2年內(nèi)[4]。最新研究發(fā)現(xiàn)，LTBI 人群中每年有0.87%(0.68%～1.07%)的人會(huì)發(fā)病[5]，因此LTBI人群是一個(gè)龐大的潛在患者庫(kù)。

二、全球及我國(guó)LTBI現(xiàn)況

1.全球結(jié)核感染流行現(xiàn)狀：全球大約23%的人口(近17億人)感染了結(jié)核分枝桿菌，東南亞、西太平洋和非洲地區(qū)是LTBI高負(fù)擔(dān)地區(qū)，約占全球結(jié)核感染總?cè)藬?shù)的80%；全球15歲以下兒童結(jié)核感染人數(shù)為9700萬，約占總感染人數(shù)的6%。中國(guó)是全球LTBI負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，估計(jì)有3.6億人感染結(jié)核分枝桿菌。不同地區(qū)受結(jié)核病疫情的影響，人群潛伏感染率差異較大[6]，具體見表1。

2.我國(guó)LTBI現(xiàn)況研究：近些年，雖然不同文獻(xiàn)對(duì)我國(guó)不同地區(qū)、不同人群的LTBI狀況均有報(bào)道，但由于檢測(cè)方法和社會(huì)人口學(xué)特征不同，其結(jié)果也存在差異(表2)。且最近的全人群LTBI調(diào)查是在2000年[7]，缺乏最新的全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。通過對(duì)以下數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示：重點(diǎn)檢測(cè)人群類型包括集體工作、學(xué)生、結(jié)核病患者密切接觸、免疫力低下人群等；對(duì)同一類型人群如醫(yī)務(wù)人員采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)進(jìn)行檢測(cè)[8-11]，其結(jié)果表明TST高估了醫(yī)務(wù)人員的潛伏感染率，T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果更趨近于真實(shí)情況；學(xué)生群體尤其是兒童和青少年的潛伏感染率最低[12-14]，接觸結(jié)核病患者的人群，如密切接觸者和醫(yī)務(wù)人員，其潛伏感染率相對(duì)較高[10-11, 15-16]。

表1 不同世界衛(wèi)生組織區(qū)域全人群、兒童及近期潛伏結(jié)核感染情況統(tǒng)計(jì)

注表1數(shù)據(jù)來自于文獻(xiàn)[6]中世界衛(wèi)生組織2014年的相關(guān)報(bào)告；括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)表示95%不確定區(qū)間(uncertainty interval，UI)，即95%UI

表2 我國(guó)各人群LTBI調(diào)查研究

注T-SPOT.TB：結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)；QFT-GIT：全血γ干擾素釋放試驗(yàn)；TST：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(硬結(jié)平均直徑≥5 mm者為陽(yáng)性；其中，硬結(jié)平均直徑≥5 mm且<10 mm者為一般陽(yáng)性；硬結(jié)平均直徑≥10 mm且<15 mm為中度陽(yáng)性；硬結(jié)平均直徑≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強(qiáng)陽(yáng)性)

三、LTBI的影響因素及高危人群

1. LTBI的影響因素：結(jié)核分枝桿菌感染是一個(gè)非常復(fù)雜的免疫病理狀態(tài)，機(jī)體的多種免疫細(xì)胞和分子參與了抗結(jié)核免疫應(yīng)答。其中，肺泡巨噬細(xì)胞和CD4+輔助性T細(xì)胞1(Th1)及其間的相互作用構(gòu)成了應(yīng)答的核心環(huán)節(jié)[21-22]。感染后可出現(xiàn)3種結(jié)局：結(jié)核分枝桿菌被清除；結(jié)核分枝桿菌被控制，但未被清除，呈LTBI狀態(tài)；結(jié)核分枝桿菌呈現(xiàn)明顯的復(fù)制并出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病的臨床癥狀。結(jié)核分枝桿菌感染的最終結(jié)局取決于宿主免疫系統(tǒng)與病原菌之間的相互作用。國(guó)家或地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率的高低、指示病例的疾病嚴(yán)重程度、密切接觸者暴露程度、免疫狀態(tài)的改變、糖尿病、抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的免疫治療及其他類型免疫治療藥品的使用都是影響LTBI發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)因素[23]。

2. LTBI高危人群篩查：世界衛(wèi)生組織[24]2018年發(fā)布了《潛伏結(jié)核感染管理指南》，建議對(duì)以下高危人群進(jìn)行常規(guī)LTBI篩查：(1)HIV感染者；(2)與活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸的青少年和兒童(包括在密閉環(huán)境中集體生活的學(xué)生人群)；(3)需要進(jìn)行TNF-α拮抗劑治療的患者；(4)血液透析患者；(5)器官移植或骨髓移植患者；(6)矽肺患者。此外，世界衛(wèi)生組織還建議對(duì)以下高危人群進(jìn)行必要的LTBI篩查：(1)監(jiān)獄服刑者；(2)結(jié)核病專業(yè)防治工作者；(3)無家可歸者；(4)通過靜脈進(jìn)行吸毒的人員。

四、不同國(guó)家LTBI的管理政策

Jagger等[25]通過回顧98個(gè)結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家和高負(fù)擔(dān)國(guó)家的LTBI管理政策，指出：LTBI管理的某些方面缺乏確鑿依據(jù)，導(dǎo)致國(guó)家政策方面有很大差異。這突出了應(yīng)該推動(dòng)研究，制定清晰、可執(zhí)行和符合以證據(jù)為基礎(chǔ)的世界衛(wèi)生組織政策的需求。該研究為了解各國(guó)LTBI管理政策提供了借鑒，筆者僅就韓國(guó)、日本、美國(guó)及我國(guó)的相關(guān)政策進(jìn)行論述。

2015年韓國(guó)結(jié)核病發(fā)病率為80/10萬[26]。2017年3月，韓國(guó)政府制定“消除結(jié)核病國(guó)家實(shí)施計(jì)劃”，即從診斷、治療結(jié)核病患者到發(fā)現(xiàn)LTBI者的階段入手，計(jì)劃到2025年，將韓國(guó)的結(jié)核病發(fā)病率控制在12/10萬以內(nèi)。2017年韓國(guó)疾病預(yù)防控制中心建議實(shí)施“TB相關(guān)計(jì)劃”，這一計(jì)劃將包括全國(guó)接受征兵體檢人群、在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和日托設(shè)施等集體環(huán)境中工作人群、失學(xué)青少年、高中一年級(jí)學(xué)生和高中教員、羈押人群等應(yīng)進(jìn)行LTBI篩查的群體，并對(duì)篩查陽(yáng)性者進(jìn)行預(yù)防性治療[26]。日本是結(jié)核病中等負(fù)擔(dān)國(guó)家，2016年肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為13.9/10萬，也是自2007年起，少數(shù)法定報(bào)告LTBI的國(guó)家[27]。日本對(duì)于LTBI者的報(bào)告、診治制定了相關(guān)政策。2011年5月修訂的結(jié)核病指南中強(qiáng)調(diào)了對(duì)于LTBI者的治療和對(duì)密切接觸者使用γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)篩查等，《傳染病法》規(guī)定LTBI者需強(qiáng)制報(bào)告，其治療的費(fèi)用由醫(yī)療保險(xiǎn)(75%)和財(cái)政補(bǔ)貼(20%)覆蓋[28]。2014年美國(guó)結(jié)核病發(fā)病率為3/10萬(9412例)，2000年潛伏感染率為4.2%，但密切接觸者人群及外國(guó)出生人群感染率更高[29]。2011—2012年調(diào)查顯示，基于TST檢測(cè)的人群LTBI率為4.4%、基于γ干擾素(IFN-γ)檢測(cè)的人群LTBI率為4.8%，約有1300萬LTBI者[29]。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心目前采用的是“針對(duì)性檢測(cè)(targeted testing)”的策略，主要包括兩類人群：一是有高感染風(fēng)險(xiǎn)的人群，包括活動(dòng)性肺結(jié)核患者的密切接觸者、來自結(jié)核病高流行地區(qū)者、有可能與結(jié)核病患者接觸的醫(yī)務(wù)人員等；二是感染后有高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的人群，如HIV感染者、靜脈毒品注射者、低體質(zhì)量者、并發(fā)其他疾病者(如矽肺、腎衰竭、糖尿病、接受免疫抑制劑治療等)、近期TST陽(yáng)轉(zhuǎn)者、5歲以下兒童等[30]。我國(guó)針對(duì)HIV感染者、學(xué)生密切接觸者、免疫抑制劑使用者等重點(diǎn)人群發(fā)布了LTBI檢測(cè)和(或)預(yù)防性治療的相關(guān)工作規(guī)范、技術(shù)指南和專家共識(shí)。學(xué)生群體依據(jù)《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[31]開展密切接觸者篩查和預(yù)防性服藥措施，但由于缺少國(guó)家層面的政策推行及具體落實(shí)措施，其他重點(diǎn)人群LTBI的管理目前不作為國(guó)家結(jié)核病控制策略的重要部分。

五、LTBI篩查

(一)LTBI篩查方法和不同人群篩查方法建議

1.LTBI篩查方法：目前主要有兩種基于細(xì)胞免疫學(xué)原理的LTBI檢測(cè)方法， TST和IGRA。TST成本較低、應(yīng)用廣泛，但其特異性受卡介苗(BCG)接種的交叉反應(yīng)、非結(jié)核分枝桿菌(NTM)、BCG接種次數(shù)等多種因素的影響，并且需要對(duì)檢測(cè)對(duì)象至少進(jìn)行2次隨訪。IGRA是近年新出現(xiàn)的一種結(jié)核感染試驗(yàn)診斷方法，結(jié)果不受BCG接種的影響，具有較好的特異性。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心已將IGRA作為L(zhǎng)TBI的推薦檢測(cè)方法[32]。但I(xiàn)GRA成本較高，并要求配備專業(yè)的檢測(cè)設(shè)備和人員，也使得該方法在欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的應(yīng)用受到限制。有文獻(xiàn)表明，由于BCG接種的影響，TST和IGRA兩種試驗(yàn)結(jié)果的一致性較差[33]，說明既往基于TST結(jié)果的流行病學(xué)調(diào)查可能過高估計(jì)了我國(guó)結(jié)核感染的負(fù)擔(dān)[34]。鑒于IGRA試驗(yàn)的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，處于臨界值的結(jié)果最好連續(xù)監(jiān)測(cè)，至于連續(xù)監(jiān)測(cè)間隔的時(shí)間還需要在以后大量的臨床和LTBI研究中去確定[35]。歐洲國(guó)家推薦用兩步法診斷LTBI，即先用TST檢測(cè)，對(duì)TST陽(yáng)性者再用IGRA進(jìn)行驗(yàn)證，認(rèn)為成本-效益最高[36]，也有報(bào)道認(rèn)為單用IGRA的成本-效益最高[37-38]。日本接觸者調(diào)查中，IGRA檢測(cè)已成為接觸調(diào)查中篩查L(zhǎng)TBI者的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。此外，IGRA的使用避免了對(duì)有BCG接種史而造成TST檢測(cè)假陽(yáng)性者進(jìn)行預(yù)防性治療，因而降低了預(yù)防性治療的患者例數(shù)[39]。目前，重慶智飛生物制品股份有限公司已研制出重組結(jié)核分枝桿菌融合蛋白(ESAT6-CFP10，EC)皮膚試驗(yàn)試劑，該方法結(jié)合了TST和IGRA的優(yōu)點(diǎn)，可以有效鑒別BCG接種和結(jié)核分枝桿菌感染?；诮Y(jié)核分枝桿菌早期分泌抗原靶蛋白6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)研發(fā)的用于LTBI檢測(cè)的還有丹麥哥本哈根血清研究所C-Tb檢測(cè)及俄羅斯Generium公司的Diaskin test皮膚試驗(yàn)試劑[40-41]。

2.不同人群篩查方法建議：TST和IGRA方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前我國(guó)LTBI診斷標(biāo)準(zhǔn)仍將兩種方法均作為篩查手段。(1)根據(jù)《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[31]，針對(duì)學(xué)生的結(jié)核病篩查以TST為主，結(jié)合癥狀和胸部影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。(2)對(duì)于肺結(jié)核患者的密切接觸者等，仍以癥狀篩查、胸部影像學(xué)檢查為主?！笆濉比珖?guó)結(jié)核病防治規(guī)劃建議對(duì)肺結(jié)核患者的密切接觸者、65歲以上老年人、糖尿病患者等結(jié)核病重點(diǎn)人群的檢查，以及對(duì)出入境人員、監(jiān)管場(chǎng)所(監(jiān)獄、看守所、拘留所、收容教育所、強(qiáng)制隔離戒毒所、強(qiáng)制醫(yī)療所等場(chǎng)所)羈押人員、流動(dòng)人口等重點(diǎn)人群的篩查，應(yīng)該以TST為主要方法，有條件者可使用IGRA[42]。(3)對(duì)健康人群的篩查應(yīng)該首選TST試驗(yàn)，陽(yáng)性者可進(jìn)一步采用IGRA幫助確認(rèn)。(4)排查兒童LTBI時(shí)，先采用PPD試驗(yàn)，對(duì)PPD試驗(yàn)陽(yáng)性者可再行IGRA輔助確診。(5)對(duì)HIV感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，以及器官移植等免疫功能受損患者應(yīng)單用IGRA或聯(lián)合使用PPD試驗(yàn)，HIV感染者在方法選擇上優(yōu)先考慮IGRA，PPD試驗(yàn)不適合用于此類人群[43]?？傊?，在開展LTBI監(jiān)測(cè)所采用的檢測(cè)方法上，應(yīng)從不同地區(qū)結(jié)核病的負(fù)擔(dān)狀況、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、檢測(cè)方法優(yōu)缺點(diǎn)等多種因素綜合加以考量。

(二)LTBI篩查時(shí)間及篩查結(jié)果解讀

潘律民........................................................................................................................................................................................亨斯邁聚氨酯事業(yè)部亞太區(qū)總裁

對(duì)于檢測(cè)時(shí)間的研究，根據(jù)日本經(jīng)驗(yàn)，LTBI檢測(cè)窗口期(大多數(shù)感染者陽(yáng)轉(zhuǎn)的時(shí)間)為暴露后2個(gè)月，建議接觸者在最后一次暴露后2～3個(gè)月進(jìn)行IGRA檢測(cè)。對(duì)于延誤診斷的患者，與其長(zhǎng)期接觸者必須在診斷后立即進(jìn)行檢查[39]。

LTBI的判定及篩查結(jié)果依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[44]與《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[2]進(jìn)行解讀。劉二勇等[45]匯總了在不同人群中采用TST、IGRA篩查方法及其潛伏感染的判定標(biāo)準(zhǔn)。TST對(duì)于LTBI陽(yáng)性截?cái)嘀档臉?biāo)準(zhǔn)在不同人群及不同疫情地區(qū)有所不同，但因其受BCG接種等影響，TST不能準(zhǔn)確判定LTBI；有文獻(xiàn)表明可以利用接觸者在聚集性感染暴發(fā)前后的TST硬結(jié)平均直徑凈增值進(jìn)行判定，可以規(guī)避BCG接種等因素造成的影響，但局限在于需要接觸前的TST記錄[46]。Menzies等[47]建立了一種算法模型，基于年齡、種族、出生地、TST試驗(yàn)結(jié)果等多方面信息能計(jì)算出LTBI的風(fēng)險(xiǎn)，以及一生中發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，為確定預(yù)防性治療對(duì)象提供了新思路。在中國(guó)等結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，IGRA陰性排除結(jié)核病的意義要大于其陽(yáng)性診斷結(jié)核病的意義。IGRA結(jié)果難以區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核病和LTBI，且無論陽(yáng)性程度如何，均難以評(píng)估結(jié)核分枝桿菌被激活成為活動(dòng)性病變的風(fēng)險(xiǎn)。但短期內(nèi)有過結(jié)核病接觸史的患者陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較多時(shí)較有意義。

六、LTBI的干預(yù)措施

(一)預(yù)防性服藥方案研究

LTBI的診斷和治療，其目標(biāo)人群是有從LTBI發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病的高風(fēng)險(xiǎn)的人群。預(yù)防性服藥的評(píng)估要素包括TST/IGRA檢測(cè)結(jié)果、國(guó)家的結(jié)核病發(fā)病率、是否近期感染結(jié)核分枝桿菌、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果、是否為密切接觸者、是否為免疫力低下人群或是否服用免疫抑制藥品等。2020年版《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[48]推薦預(yù)防性治療的重點(diǎn)對(duì)象包括：與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下LTBI兒童；HIV感染者及AIDS患者中的LTBI者，或LTBI檢測(cè)未檢出陽(yáng)性而臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行治療的個(gè)體；與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近確定為L(zhǎng)TBI者。一直以來，研究者迫切尋找有效、短期、更易耐受和更安全的預(yù)防治療LTBI的方案。不同人群的預(yù)防性服藥治療方案可以參考世界衛(wèi)生組織2018版《潛伏結(jié)核感染管理指南》[24]和美國(guó)2020版《潛伏性結(jié)核感染的治療指南》[49]。根據(jù)《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[48]，我國(guó)LTBI者預(yù)防性服藥方案見表3。

(二)預(yù)防性服藥的治療效果評(píng)估及影響因素

對(duì)于預(yù)防性治療效果的分析，均以人群為基礎(chǔ)進(jìn)行研究，即群體預(yù)防性治療結(jié)束后，隨訪觀察該人群幾年內(nèi)(一般2～5年)發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病的危險(xiǎn)性、治療完成情況及不良反應(yīng)率等[45]。但對(duì)于預(yù)防性服藥個(gè)體，應(yīng)如何評(píng)估其預(yù)防性治療效果，是否還存在LTBI值得探討。目前只有《學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場(chǎng)處置專家共識(shí)》[50]中提到，完成全療程治療的服藥對(duì)象，在療程結(jié)束時(shí)應(yīng)進(jìn)行胸部X線攝影復(fù)查，其余文獻(xiàn)較少提到此部分內(nèi)容。很多研究表明，在LTBI或活動(dòng)性結(jié)核病的治療過程中，甚至在未進(jìn)行LTBI治療的情況下，IGRA結(jié)果不穩(wěn)定[46,51]，不能作為化療療效或預(yù)防性治療效果的判定指標(biāo)。在新加坡臨床指南中，也明確IGRA不能用于LTBI預(yù)防性治療效果的評(píng)估[52]。也有文獻(xiàn)指出，如果同時(shí)檢測(cè)與治療反應(yīng)相關(guān)的特異性T細(xì)胞所分泌的IFN-γ和白細(xì)胞介素-2(IL-2)，則可監(jiān)測(cè)患者治療效果及判斷患者是否已經(jīng)治愈[53]?？傊?，目前以何種指標(biāo)來判定個(gè)體預(yù)防性服藥案例的治療效果仍值得研究。

LTBI控制效果受再感染風(fēng)險(xiǎn)的影響[54-55]，LTBI治療的保護(hù)周期也與再感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核病高疫情地區(qū)HIV感染者中預(yù)防性抗結(jié)核藥品治療的保護(hù)周期較短[56]。來自南非的報(bào)告顯示，在HIV感染及結(jié)核分枝桿菌新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的地區(qū)，預(yù)防性治療的效果可能僅能維持6～12個(gè)月[57]。大規(guī)模開展LTBI篩查和治療對(duì)結(jié)核病控制沒有明顯影響[58]。因此，制定LTBI控制策略及評(píng)估其效果都要充分考慮到當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情和干預(yù)后再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 LTBI者預(yù)防性治療方案

注表格內(nèi)容來自于文獻(xiàn)[48]

1.免疫干預(yù)：由于結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展與宿主針對(duì)病原體的免疫反應(yīng)密切相關(guān)，LTBI者免疫狀況較好，通過合理有效的免疫調(diào)節(jié)或免疫治療可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至有望徹底清除體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌。劉其會(huì)等[59]系統(tǒng)性總結(jié)了國(guó)內(nèi)外結(jié)核病的輔助免疫治療研究進(jìn)展，為了解結(jié)核病的免疫調(diào)節(jié)和治療機(jī)制提供了依據(jù)。

2.LTBI人群預(yù)防用疫苗：目前，我國(guó)母牛分枝桿菌疫苗已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是全球率先完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)核病疫苗。無細(xì)胞恥垢分枝桿菌滅活疫苗已完成Ⅱ期臨床研究(臨床批件號(hào)：2007L01220)。LTBI人群預(yù)防用重組結(jié)核AEC/BC02疫苗，已進(jìn)入預(yù)防LTBI發(fā)病用的Ⅰ期臨床研究[60]。2019年10月，英國(guó)葛蘭素史克公司發(fā)布了其研發(fā)的M72/AS01E疫苗在預(yù)防成年人LTBI方面取得了54%的保護(hù)率。這一研究也是近年來結(jié)核病疫苗研發(fā)的最大成果[61]。

七、其他問題探討

1.活動(dòng)性結(jié)核病與LTBI鑒別研究：γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)已被廣泛用于結(jié)核感染檢測(cè)。有Meta分析表明，IP-10也是區(qū)別LTBI、活動(dòng)性結(jié)核病的潛在生物標(biāo)志物[62-63]。但也有文獻(xiàn)指出，單一生物標(biāo)志物在識(shí)別結(jié)核病或其他肺部感染方面不可靠，需要聯(lián)合其他生物標(biāo)志物。近期，一系列細(xì)胞因子生物標(biāo)志物如表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、可溶性CD40配體(sCD40L)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)或TNF-α、IL-12 p40蛋白、IL-17被用來作為活動(dòng)性結(jié)核病或LTBI的可能性免疫診斷指標(biāo)[64-65]。也有研究顯示，IFN-γ、IP-10、血清白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、未受刺激的IP-10、VEGF、IL-12 p70等6種細(xì)胞因子可作為識(shí)別活動(dòng)性結(jié)核病、LTBI及非結(jié)核的生物標(biāo)志物[66]。

2.近期潛伏感染研究：目前全球新發(fā)結(jié)核病患者絕大多數(shù)是近期感染(1～2年內(nèi))后導(dǎo)致的，近期傳播是導(dǎo)致結(jié)核病疫情高的主要原因。Houben和Dodd[6]利用數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)全球約1%的人口(即5600萬例)為結(jié)核分枝桿菌近期感染，但目前還缺乏鑒定結(jié)核感染時(shí)間的方法，即還沒有方法從17億LTBI者中鑒定出5600萬例近期感染者。正因?yàn)槿绱?，世界衛(wèi)生組織強(qiáng)調(diào)5歲以下兒童是預(yù)防性干預(yù)的主要目標(biāo)人群，因?yàn)閮和腥菊呖梢钥隙ㄊ墙诟腥镜腫67]。

目前，世界上應(yīng)用最廣泛的結(jié)核分枝桿菌基因分型方法是IS6110限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)，IS6110 RFLP是根據(jù)IS6110插入序列在結(jié)核分枝桿菌基因組中的數(shù)目及位置不同來區(qū)分不同的菌株，有很好的分辨率。在世界上不同國(guó)家和地區(qū)的結(jié)核病流行病學(xué)研究中，IS6110 RFLP基因分型法被廣泛用于鑒別不同型別的結(jié)核分枝桿菌(如北京基因型菌株)，并根據(jù)是否為同一菌株追蹤其近期傳播鏈，從而識(shí)別結(jié)核病的暴發(fā)(如醫(yī)原性感染等)、追蹤結(jié)核病的傳播路徑、區(qū)分內(nèi)原性復(fù)燃與近期外原性再感染，以及實(shí)驗(yàn)室污染等[68]。

3.LTBI者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)：能否預(yù)測(cè)LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于臨床意義重大，尤其對(duì)于我國(guó)這樣資源相對(duì)匱乏的高負(fù)擔(dān)國(guó)家。有研究表明，TST及IGRA等LTBI檢測(cè)方法預(yù)測(cè)結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)能力較弱，TST陽(yáng)性者只有5%～10%的人群發(fā)病，IGRA檢測(cè)預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的能力為13%[69]。來自開普敦大學(xué)南非肺結(jié)核疫苗項(xiàng)目和美國(guó)西雅圖傳染病研究中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究小組，在LTBI人群血液中發(fā)現(xiàn)存在患上活動(dòng)性肺結(jié)核高風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，這組由16個(gè)基因組成的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物早在上述LTBI志愿者罹患活動(dòng)性肺結(jié)核18個(gè)月前就可在他們的血液樣品中檢測(cè)到。如果在進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，那么基于這種血液生物標(biāo)志物的測(cè)試方法可以幫助醫(yī)生有針對(duì)性地靶向治療高危人群，從而阻止這些高危人群罹患活動(dòng)性肺結(jié)核[70]。

世界衛(wèi)生組織[24]《潛伏結(jié)核感染管理指南》從LTBI高危人群篩查、檢測(cè)、治療、不良事件監(jiān)測(cè)、堅(jiān)持和完成治療、監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)工作等方面提供全球性的建議和指導(dǎo)，為我國(guó)開展LTBI篩查和預(yù)防性服藥提供借鑒。但目前我國(guó)尚未形成成熟的系統(tǒng)性干預(yù)策略，中國(guó)LTBI管理需要探索一條適宜高負(fù)擔(dān)國(guó)家的新路徑[71]。作為結(jié)核病和LTBI高負(fù)擔(dān)國(guó)家，我國(guó)對(duì)于LTBI者的發(fā)現(xiàn)及管理還存在欠缺。筆者建議建立國(guó)家層面的LTBI者篩查、上報(bào)機(jī)制，完善預(yù)防性服藥對(duì)象的判定標(biāo)準(zhǔn)、服藥管理流程、療效評(píng)估等制度體系，進(jìn)一步推動(dòng)和完善國(guó)家相關(guān)政策的制定和實(shí)施，最終實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病流行的目標(biāo)。