陳文倩，李 博，覃旺軍，李 沭，張相林

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

調(diào)查問卷在醫(yī)學(xué)研究中是一種常用的調(diào)研醫(yī)師、藥師和患者認識、態(tài)度的研究方法[1]。尤其在現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)高速發(fā)展的推動下，調(diào)查問卷可以實現(xiàn)對調(diào)研對象意見獨立、可靠地進行快速收集和評估。在國際指南制定規(guī)則中，在指南發(fā)布前應(yīng)由未參與制定的人員進行同行評審，以對指南的合理性、可行性進行評估[2-5]。以在線問卷調(diào)查的形式可以快速地對大量專家實現(xiàn)評審意見的征集。

自2019年起，我國的生物類似藥進入快速開發(fā)上市時期，但相應(yīng)的藥物治療評價和臨床應(yīng)用仍亟待完善和細化。在這一背景下，由中國藥理學(xué)會、中日友好醫(yī)院共同制定了《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測藥學(xué)專家共識(2020版)》。在共識制定過程中，編寫組在對現(xiàn)有相關(guān)研究進行系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上，結(jié)合治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)理論與實踐經(jīng)驗，形成了8個臨床問題包括17條推薦意見，并對各項意見以在線問卷調(diào)查的形式廣泛征集了外審專家意見[6]。本文對調(diào)研過程和結(jié)果進行分析、總結(jié)，為共識的發(fā)布提供專家意見證據(jù)，并為未來其他指南、共識的制定提供方法參考。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查工具與對象

使用“問卷星”問卷調(diào)查平臺制作調(diào)查問卷，并進行問卷發(fā)放、收集、篩選剔除、分析和統(tǒng)計。問卷以平臺的微信發(fā)布功能定向發(fā)放至TDM領(lǐng)域內(nèi)專家群體，同時提供專家共識討論稿及各推薦意見的解讀依據(jù)作為背景資料，參與調(diào)研的專家自愿、獨立地進行填寫，并且專家不可查詢結(jié)果以避免參考其他專家意見帶來的偏倚。反饋結(jié)果的剔除和統(tǒng)計由共識制定主席及秘書組成員進行核對審定。

問卷發(fā)放對象為中國藥理學(xué)會TDM研究專業(yè)委員會主任委員、副主任委員、常務(wù)委員，青年委員會常務(wù)委員以上核心組成員；各省級TDM專業(yè)委員會主任委員；中國藥師協(xié)會及北京藥師協(xié)會TDM藥師分會委員；北京藥學(xué)會TDM專業(yè)委員會委員；北京藥學(xué)質(zhì)量控制和改進TDM質(zhì)控組專家；部分藥學(xué)專業(yè)委員會主任委員；部分腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查內(nèi)容分為背景資料和對推薦意見的推薦程度兩部分。背景資料包括：姓名、單位、職業(yè)、技術(shù)職稱、研究方向、TDM從業(yè)經(jīng)歷、主要學(xué)會/協(xié)會任職以及主要期刊任職；根據(jù)上述信息對不符合發(fā)放范圍的問卷予以剔除。對共識中17條推薦意見根據(jù)推薦程度設(shè)置為“強”“中”“弱”和“否”4個等級，專家必須僅對其中1個推薦等級進行選擇；并獨立設(shè)置主觀意見填寫項，收集推薦程度之外的補充意見。

1.3 結(jié)果統(tǒng)計及推薦意見修訂標準

對調(diào)研對象的職業(yè)、技術(shù)職稱、TDM從業(yè)經(jīng)歷情況進行分析，判斷調(diào)研對象對共識涉及專業(yè)領(lǐng)域的熟悉程度，以評價調(diào)研結(jié)果的可靠性。由共識制定主席及秘書組成員對推薦程度進行統(tǒng)計，并根據(jù)意見對共識進行修訂。當某條推薦意見中推薦程度為“強”的問卷占比>50%時，該推薦意見保留原表述不予修改。補充意見中如存在對推薦意見內(nèi)容共性的、明確的修改意見，則由共識主席及編寫組確定是否進行修訂。

2 結(jié)果

2.1 問卷篩選及專家基本情況

調(diào)研共收集到問卷83份，其中剔除重復(fù)提交2份、非定向調(diào)查專家9份，最終得到有效問卷72份。參與調(diào)研專家的職業(yè)、技術(shù)職稱、TDM從業(yè)經(jīng)歷分布情況見圖1。職業(yè)分布方面，67名調(diào)研專家為藥師，占全部調(diào)研專家數(shù)的93.06%；11名為教師，占全部調(diào)研專家數(shù)的15.28%；1名為醫(yī)師；其中27名為所在科室的負責(zé)人。參與調(diào)研的專家全部為中級以上技術(shù)職稱，無初級職稱，其中29名為正高級主任藥師(占40.28%)。參與調(diào)研的專家均具備TDM實踐經(jīng)驗，其中47名(占65.28%)具有工作經(jīng)歷，21名(占29.17%)具有管理經(jīng)歷。

A.職業(yè)；B.技術(shù)職稱；C.TDM從業(yè)經(jīng)歷

2.2 推薦程度結(jié)果

共識中各推薦意見的問卷調(diào)研推薦程度見表1。17條意見的強推薦占比均>50%，意見一致性及對推薦意見的認同度總體良好。其中，推薦意見2、3、16和17與藥師參與抗腫瘤生物類似藥用藥治療相關(guān)，強推薦占比均>80%。對于該類藥物應(yīng)實施TDM(意見1)的強推薦占比為73.61%，并且全部專家均進行了不同程度的推薦，無不推薦的情況。對于藥品的使用應(yīng)依據(jù)說明書(意見4、5)，>66%的專家進行了強推薦，而強推薦和中推薦總體占比>90%。對該類藥品與原研藥使用進行轉(zhuǎn)換時應(yīng)進行風(fēng)險管控(意見6)，強推薦占比為77.78%，其余專家均進行了中等程度推薦。對于藥物劑量的制定和調(diào)整，應(yīng)根據(jù)藥物基因多態(tài)性及藥物代謝動力學(xué)(pharmaco-kinetics，PK)特征，如半衰期(t1/2)、藥時曲線下面積(AUC)、清除率(CL)、穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和表觀分布容積(V)等PK參數(shù)，相關(guān)意見7、9獲得了更多的強推薦，占比約為77%；而依據(jù)體重指數(shù)(BMI)的強推薦占比為54.17%，推薦強度弱于基因及PK因素。以血清藥物濃度和藥物抗藥抗體(anti-drug antibody，ADA)濃度作為監(jiān)測指標(意見10、11)獲得了65%以上專家的強推薦。在血藥濃度的監(jiān)測方法中，采用液相色譜-質(zhì)譜分析方法(liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS)(意見12)的強推薦占比為75.00%，而免疫法(意見13)的強推薦占比為56.94%。對于相關(guān)基因的檢測及檢測方法(意見14、15)的強推薦占比分別為68.06%及69.44%。

2.3 其他補充意見

全部專家無補充相悖意見，其中23名專家(占31.94%)無附加意見或?qū)υ擁椆ぷ鞅硎局С?；其余共性意見包括：后續(xù)應(yīng)建立相應(yīng)工作標準，制定規(guī)范和培訓(xùn)資質(zhì)，并開展多中心相關(guān)研究(11名)；TDM有必要，但是目前研究存在難點(9名)；應(yīng)該進一步明確治療窗、藥物濃度與療效的關(guān)系(7名)；藥師參與非常重要(5名)；其他非共性意見(每項意見<5名)，如血藥濃度與基因結(jié)合、超說明書用藥、經(jīng)濟學(xué)評價、循證評價以及具體語言建議等。

表1 共識中各推薦意見的問卷調(diào)研推薦程度

3 討論

抗腫瘤生物類似藥面臨著臨床快速推廣使用，但該類藥物及其參照藥的TDM相關(guān)研究目前較為有限，其臨床應(yīng)用缺乏專業(yè)藥學(xué)服務(wù)的干預(yù)。目前，國內(nèi)外尚無抗腫瘤生物類似藥TDM相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，本專家共識的制定可為后續(xù)工作的開展提供指導(dǎo)。TDM是專業(yè)化程度較高的一門臨床藥學(xué)學(xué)科，制定相關(guān)指南和共識需要領(lǐng)域內(nèi)具備豐富研究和實踐經(jīng)驗的專家參與，本研究建立在全國10年TDM學(xué)術(shù)工作基礎(chǔ)上，可定向征集相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)具有豐富TDM研究和工作經(jīng)驗的專家意見，得到的推薦結(jié)果可代表領(lǐng)域內(nèi)核心觀點。

本共識各項推薦意見達成一致程度較高，強推薦占比均>50%，且強推薦和中等推薦總體占比均>90%。值得注意的是，推薦結(jié)果呈現(xiàn)出一定傾向性：如藥師參與抗腫瘤生物類似藥用藥監(jiān)測、評價和重整得到了普遍重視(強推薦占比均>80%)，這與調(diào)研對象主要為藥師群體有關(guān)，同時表明藥學(xué)行業(yè)對開展該項工作高度關(guān)注，可能成為未來的工作重點；對該類藥物應(yīng)開展TDM并依據(jù)PK特點進行給藥方案調(diào)整得到了較多專家的推薦(強推薦占比>70%)，雖然目前生物類似藥直接相關(guān)的研究數(shù)量較為有限，但調(diào)研專家基于已知的藥物作用規(guī)律及實際TDM工作經(jīng)驗依然做出了一致性較高的推薦；在血藥濃度的監(jiān)測方法推薦中，即便現(xiàn)有研究多采用免疫法進行檢測，但專家對LC-MS法的推薦程度明顯更高，這與專家對上述兩種方法學(xué)優(yōu)劣的比較有關(guān)，免疫法具有專屬性弱、重復(fù)性相對差的缺陷，而LC-MS法由于靈敏度好、專屬性高已成為開展TDM的重要體內(nèi)藥物分析方法，并且醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)質(zhì)譜設(shè)備的配置量增加，為該方法的普及應(yīng)用提供了可行性。

問卷調(diào)查是一種高效、客觀收集研究對象意見的重要方法，已廣泛應(yīng)用于各領(lǐng)域的研究。本研究將該方法應(yīng)用在共識制定的專家外部審查過程中，采取網(wǎng)絡(luò)媒介作為發(fā)放問卷和統(tǒng)計分析的手段，可快速收集大量專家的意見。與面對面會議形式相比，在線調(diào)查問卷可有效征集到更多數(shù)量的專家意見，避免僅選擇部分專家?guī)淼囊庖娖校⑶覍＜腋髯元毩⑦M行意見反饋具有防止受到其他專家觀點影響的優(yōu)點。我國早期制定的指南和共識大部分缺乏外審過程，近年來一些指南尤其是系列TDM相關(guān)指南的制定均進行了較為完善的外審過程[7-10]。問卷調(diào)查可為外審環(huán)節(jié)提供較為可靠的意見征集方法。本方法適合對專業(yè)背景明確的調(diào)研群體進行快速意見征集，為后續(xù)其他共識的制定提供了方法學(xué)參考。