黃玲瓏，王冠東，張捷平，范登輝

(1.福建中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合學院，福建 福州 350108；2.福建中醫(yī)藥大學護理學院，福建 福州 350108；3.福建醫(yī)科大學臨床醫(yī)學部，福建 福州 350122)

糖尿病腎病主要是糖尿病患者由于胰島素分泌紊亂而導致糖代謝出現(xiàn)異常，使得患者腎小球過濾和腎功能出現(xiàn)異常，導致全身機體功能或器官衰竭的一種疾病[1]。糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，在諸多引起終末期腎病的原因中居首位[2]。隨著生活水平的提高，糖尿病正在全球流行，據(jù)估計，到2045年，全球的糖尿病患者數(shù)將增至6.93億例[3]。糖尿病腎病也是我國慢性腎衰竭的主要來源。中醫(yī)學認為，糖尿病腎病的蛋白尿期，由于肝木克脾土，脾土克腎水，從而導致脾腎不藏，濁陰不降，濁陰泛濫[4]。濟生腎氣丸出自《濟生方》，具有溫腎化氣、利水消腫的功效，可以有效改善糖尿病腎病的癥狀。濟生腎氣丸中含有澤瀉、茯苓、山藥、山茱萸和熟地黃，均具有一定的降糖作用；方中的桂枝、丹皮以及澤瀉能有效消除蛋白尿，改善患者的腎功能[5]。本研究旨在系統(tǒng)評價濟生腎氣丸對糖尿病腎病的臨床治療效果，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象：糖尿病腎病患者，診斷標準為2014年版《糖尿病腎病防治專家共識》，且排除繼發(fā)性因素所致。

1.1.3 干預措施：對照組患者采用常規(guī)治療措施如控制飲食、保證良好規(guī)律的作息以及預防感染等，采用西藥降壓、降糖治療；研究組患者采用濟生腎氣成方加減或濟生腎氣丸聯(lián)合其他中藥湯劑、中成藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標：治療的有效率、24 h尿蛋白定量(24 hUP)、餐后2 h血糖(2 hPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.1.5 排除標準：非中文、英文等外文文獻；通過各種方式無法獲取全文的文獻；重復發(fā)表的文獻，僅取其一；數(shù)據(jù)不全或無法利用的文獻；未公開發(fā)表的文獻；以動物為研究對象的文獻；會議論文、學位論文及綜述；研究組沒有應用濟生腎氣丸的文獻。

1.2 計算機檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、EMBase、PubMed、Web of Science、Allied and Complementary Medicine、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，搜索濟生腎氣丸治療糖尿病腎病的相關(guān)隨機對照試驗。中文檢索詞：“糖尿病腎病”為自由詞或主題詞(#1)，“濟生腎氣丸”為自由詞或主題詞(#2)，“糖尿病性腎病”(#3)、“糖尿病腎疾病”(#4)、“加味腎氣丸”(#5)、“資生腎氣丸”(#6)和“腎氣丸”(#7)為自由詞；檢索策略：(#1 AND #2)OR(#3 OR #4)AND(#5 OR #6)。英文檢索詞：“Diabetic Nephropathies”(#1)、“Shenqi Wan”(#2)為主題詞，“Jisheng shenqi pills”(#3)、“Zisheng shenqiwan”(#4)為自由詞；檢索策略：#1 AND(#2 OR #3 OR #4)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索，檢索時限為建庫至2019年7月16日。由于灰色文獻種類繁多且有未公開出版的特殊性，本研究不包含灰色文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行文獻篩選。數(shù)據(jù)庫檢索文獻導入NoteExpress，經(jīng)查重后閱讀題目進行初篩；通過進一步閱讀摘要與全文進行再篩；最終得出納入文獻交于第三方審查，如有異議需經(jīng)3人商討后最終決定納入或排除的文獻。由2名研究者按照統(tǒng)一的資料提取表獨立進行資料提取，1名研究者進行相關(guān)資料的核對，如遇意見分歧則三方統(tǒng)一討論。提取的資料包括納入研究的第一作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量、干預時間、干預措施和結(jié)局指標等。

1.4 納入研究的方法學質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版推薦的偏倚風險評估工具進行方法學質(zhì)量評價，包括隨機序列產(chǎn)生方式、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告以及其他來源偏倚等項目，每項按“低風險”“未知風險”和“高風險”3個級別進行評估。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析(Meta分析)。對于連續(xù)性資料，若同一指標的測量工具相同，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進行效應量合并，反之則采用標準化均數(shù)差(SMD)；對于二分類數(shù)據(jù)變量，則采用相對危險度(RR)進行效應量合并；各效應量均給出95%置信區(qū)間(CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.05)，并且結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小。若研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若研究間具有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2≥50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并采用敏感性分析探究異質(zhì)性來源。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

初檢共檢索出237篇文獻，最終納入15篇文獻[6-20]，均為中文文獻。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征

納入15篇文獻[6-20]的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

納入15篇文獻[6-20]均實行隨機分組，其中2篇文獻[7，13]采用隨機數(shù)字表法，其余文獻未明確具體的隨機分配方法；所有文獻均未提及隱蔽分組，均未提及盲法，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)均完整，均無選擇性報告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。納入文獻的方法學質(zhì)量評價見圖2—3。

表1 納入文獻的基本特征

注：①有效率；②24 hUP；③2 hPG；④HbA1c

Note：①effective rate；②24 hUP；③2 hPG；④HbA1c

圖2 納入文獻的偏倚風險評估

圖3 納入文獻的偏倚風險總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率：15篇文獻[6-20]均報告了有效率，涉及1 216例患者。按照研究組的干預措施分為濟生腎氣丸聯(lián)合用藥、濟生腎氣丸獨立用藥2個亞組，濟生腎氣丸聯(lián)合用藥亞組各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0%)，濟生腎氣丸獨立用藥亞組各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=64%)，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.32，95%CI=1.23～1.42，P<0.01)，見圖4。

2.4.2 有效率的敏感性分析：針對有效率的Meta分析中，采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，剔除文獻[12]后，各研究間的異質(zhì)性不顯著(I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.28，95%CI=1.21～1.36，P<0.01)，見圖5。

2.4.3 24 hUP：5篇文獻[14-16，19-20]報告了24 hUP，涉及368例患者。納入文獻研究組的干預措施均為濟生腎氣丸獨立用藥，且各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的24 hUP明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.16，95%CI=-0.21～-0.11，P<0.01)，見圖6。

2.4.4 2 hPG：5篇文獻[11，13-14，17，19]報告了2 hPG，涉及436例患者。按照研究組的干預措施分為濟生腎氣丸聯(lián)合用藥、濟生腎氣丸獨立用藥2個亞組，2個亞組中各研究間均不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2分別為0%、0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，研究組患者2 hPG水平明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.29，95%CI=-1.62～-0.96，P<0.01)，見圖7。

圖4 兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者有效率比較的敏感性分析

圖6 兩組患者24 hUP比較的Meta分析森林圖

2.4.5 HbA1c：5篇文獻[11，16-17，19-20]報告了HbA1c，涉及432例患者。按照研究組的干預措施分為濟生腎氣丸聯(lián)合用藥、濟生腎氣丸獨立用藥2個亞組，濟生腎氣丸聯(lián)合用藥亞組各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=83%)，濟生腎氣丸獨立用藥亞組各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的HbA1c含量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.32，95%CI=-2.08～-0.57，P<0.01)，見圖8。

2.4.6 HbA1c的敏感性分析：針對HbA1c的Meta分析中，采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，剔除文獻[11]、[17]后，各研究間的異質(zhì)性不顯著(I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的HbA1c含量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.82，95%CI=-2.14～-1.50，P<0.01)，見圖9。

2.4.7 發(fā)表偏倚評估：針對有效率繪制倒漏斗圖，倒漏斗圖大致對稱，見圖10。其中有1個樣本數(shù)據(jù)在倒漏斗圖中分布較其他數(shù)據(jù)偏遠，可能是由于樣本量較小或偶然誤差所導致，而其余數(shù)據(jù)存在小樣本效應或發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 兩組患者2 hPG水平比較的Meta分析森林圖

圖8 兩組患者HbA1c含量比較的Meta分析森林圖

圖9 兩組患者HbA1c水平比較的敏感性分析

圖10 有效率的倒漏斗圖

3 討論

在中醫(yī)學領(lǐng)域中沒有“糖尿病腎病”的名稱，但是針對該病仍可在眾多古代醫(yī)學名著中了解到相關(guān)記載[21]。中醫(yī)學認為，糖尿病腎病屬于“水腫”與“消渴癥”范疇[1]。濟生腎氣丸原名“加味腎氣丸”，出自中醫(yī)古籍《濟生方》，由山萸肉、生地、熟地、丹皮、肉桂、炙附子、茯苓、白術(shù)、山藥、牛膝、車前子、澤瀉和甘草組成，組方顯示其長于治病治根，抽薪止沸。方中牛膝、澤瀉和車前子可利水消腫、滲濕通尿，兼補肝腎，有利于腎功能的恢復[22]；其配伍方法屬于“陰中求陽”，陰陽為自然界中相互對立的兩個方面或是人體內(nèi)部的兩個對立面，濟生腎氣丸方可調(diào)和陰陽，達到人體內(nèi)部穩(wěn)態(tài)，從而治療腎臟疾病和維持血糖平衡[23]。

在何振梅等[6]的研究中，研究組糖尿病腎病患者采用當歸補血湯聯(lián)合濟生腎氣丸治療。有文獻報道，當歸補血湯為“補血四方”之一，其作用主要為補氣生血，暫時未發(fā)現(xiàn)明確的單獨可治療糖尿病腎病的作用，而其配合可單獨治療糖尿病腎病的藥物卻有較顯著的療效[24]。同時，聯(lián)合用藥只限于“非同類藥物”之間的聯(lián)合應用[25]。故猜測濟生腎氣丸的作用與當歸補血湯具有較小的交集，當歸補血湯聯(lián)合濟生腎氣丸治療糖尿病腎病而使各項結(jié)局指標好轉(zhuǎn)的主因在于濟生腎氣丸而非聯(lián)合用藥中的當歸補血湯。同樣，在代國軍[7]、周雪艷[17]和張波、秦佰焰[18]的研究中，采用復方血栓通膠囊聯(lián)合濟生腎氣丸治療糖尿病腎病。復方血栓通膠囊需聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利才可治療2型糖尿病腎病，單純應用復方血栓通膠囊可使正常人/患者的血漿趨化素、血管內(nèi)皮生長因子水平明顯降低，改善血液黏稠度，提高治療效果[26]。故復方血栓通膠囊對本研究的各項結(jié)局指標如有效率等無明顯影響，復方血栓通膠囊聯(lián)合濟生腎氣丸治療糖尿病腎病使各項結(jié)局指標好轉(zhuǎn)的主因在于濟生腎氣丸而非聯(lián)合用藥中的復方血栓通膠囊。

文獻統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，名老中醫(yī)治療糖尿病腎病的醫(yī)案中共用藥182種，其中引用頻率排序居前20位的中藥為黃芪、茯苓、丹參、山藥、山茱萸、澤瀉、生地黃、當歸、益母草、車前子、白術(shù)、熟地黃、牡丹皮、澤蘭、附子、豬苓、川芎、葛根、牛膝和大黃[27]。濟生腎氣丸組方在上述使用頻次較高的藥物中占據(jù)較大比例，除肉桂和甘草外，其余成分均在前20位之列，也可表明濟生腎氣丸在治療糖尿病腎病方面的作用。

故本研究可表明濟生腎氣丸對治療糖尿病腎病的臨床療效有正向作用。本研究共納入15篇文獻，涉及1 216例患者，Meta分析結(jié)果表明，研究組患者采用濟生腎氣成方加減或濟生腎氣丸聯(lián)合其他中藥湯劑、中成藥治療的效果較對照組更好，且有效率更高。濟生腎氣丸可以有效改善糖尿病腎病患者的臨床治療有效率、24 hUP、2 hPG和HbA1c等指標水平；治療過程中腎功能的恢復可以有效緩解患者的臨床癥狀，對有效率的改善具有促進作用；幾乎無不良反應，且經(jīng)濟費用較西藥低。

本研究結(jié)果顯示，濟生腎氣丸可以有效改善糖尿病腎病患者的24 hUP水平。蛋白尿是糖尿病腎病的診斷標準之一[28]。若尿中含有蛋白，則表明患者腎小球發(fā)生病變，導致其通透性增大，從而使部分血細胞和大分子蛋白質(zhì)進入原尿。中醫(yī)學認為，糖尿病患者由于風濕內(nèi)擾腎臟，腎失固攝，精微下泄，遂成尿濁[29]。濟生腎氣丸具有利水消腫、生氣和補氣的功效，可以有效消除尿蛋白，使患者尿中蛋白水平降低[9]。另外，濟生腎氣丸可以有效改善腎病糖尿病患者的2 hPG、HbA1c水平。濟生腎氣丸中含有澤瀉、茯苓、山藥、山茱萸以及熟地黃，上述中藥均具有一定的降糖作用，且山茱萸具有胰島素樣保護作用，可有效控制患者進食后的血糖水平[9，22]；茯苓、白術(shù)和山藥甘緩能補，淡滲利濕，驅(qū)邪而不傷正[21]。針對有效率、HbA1c的Meta分析中，2個亞組各研究間異質(zhì)性不同。(1)有效率：濟生腎氣丸聯(lián)合用藥亞組各研究間無異質(zhì)性，而濟生腎氣丸獨立用藥亞組各研究間具有較大的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)在剔除董志強[12]的文獻后，各研究間無異質(zhì)性。董志強[12]的研究中，干預組與對照組的患者數(shù)相差3例，且干預時間較短，為15～45 d，可能由于上述原因?qū)е庐愘|(zhì)性較大。(2)HbA1c：濟生腎氣丸獨立用藥亞組各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，而濟生腎氣丸聯(lián)合用藥亞組各研究間存在顯著異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)在剔除尹建紅等[11]、周雪艷[17]2篇文獻后，各研究間異質(zhì)性不顯著。周雪艷[17]的研究中并未明確干預時間；另外，尹建紅等[11]的研究中明確為黃芪聯(lián)合濟生腎氣丸加減，周雪艷[17]的研究中為濟生腎氣丸聯(lián)合復方血栓通膠囊，而其余3項研究的用藥方式均為濟生腎氣丸加味，可能是造成異質(zhì)性偏大的原因。

綜上所述，本研究共納入15篇文獻，對濟生腎氣丸治療糖尿病腎病的臨床療效進行Meta分析。結(jié)果表明，濟生腎氣丸可以有效改善糖尿病腎病患者的臨床治療有效率、24 hUP、2 hPG和HbA1c水平，改善患者的臨床癥狀。但是，本次Meta分析存在局限性，所納入文獻的臨床研究方法學質(zhì)量普遍較低，今后仍需要設(shè)計更加嚴謹?shù)拇髽颖?、高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗進行驗證。