張 瑞，韓明鋒，騰小寶，毛新妍

(1.阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 236015；2.阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 阜陽(yáng) 236015)

碳青霉烯類是一類高效、廣譜，對(duì)需氧的、厭氧的耐β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌具有強(qiáng)大活性作用的抗菌藥物，該類藥物在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越多、越來(lái)越廣泛，濫用的現(xiàn)象也比較普遍，造成泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌耐藥趨勢(shì)呈進(jìn)行性升高，臨床甚至面臨耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌株的快速增長(zhǎng)、廣泛蔓延和檢出率升高等問(wèn)題，使臨床抗感染治療面臨空前的困惑[1-3]。2016年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，革蘭陰性菌檢出率達(dá)70.90%；還有研究結(jié)果顯示，革蘭陰性菌檢出率高達(dá)82.05%，而臨床廣泛應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物，伴隨而來(lái)的是革蘭陰性桿菌對(duì)該類抗菌藥物的敏感率逐漸降低[4-5]。例如，肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南的敏感率從2015年的97.1%降至2017年的76.0%[6]。為規(guī)范臨床碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用合理性，提高臨床合理用藥水平，自2017年以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生管理部門(mén)出臺(tái)多個(gè)關(guān)于碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理的文件，尤其是2018年《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)等3個(gè)技術(shù)文件的通知》[7]明確規(guī)定了恰當(dāng)用藥指征等合理性評(píng)價(jià)細(xì)則。阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)在用的碳青霉烯類抗菌藥物共3個(gè)品種，分別為亞胺培南西司他丁(0.5 g)、美羅培南(0.5 g)和比阿培南(0.3 g)，從2017年開(kāi)始，我院對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行了專檔管理，嚴(yán)格把握上述3個(gè)品種之間抗菌活性的異同、臨床使用指征及藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)，優(yōu)化給藥方案[8]。本研究探討了專檔管理對(duì)我院碳青霉烯類抗菌藥物DDDs的影響，并考察2次干預(yù)后碳青霉烯類抗菌藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善效果。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)我院美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)和醫(yī)院信息系統(tǒng)，分別調(diào)取專檔管理前(2016年)、管理后(2017—2019年)碳青霉烯類抗菌藥物的銷售數(shù)據(jù)。通過(guò)美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)調(diào)取2018年8—9月所有使用碳青霉稀類抗菌藥物的出院患者病歷80份，作為第1次干預(yù)組，考察經(jīng)過(guò)10個(gè)月藥學(xué)綜合干預(yù)措施后碳青霉烯類抗菌藥物合理使用評(píng)價(jià)指標(biāo)改善情況；調(diào)取2019年8—9月使用碳青霉稀類抗菌藥物的出院病歷80份，作為第2次干預(yù)組。兩組患者在性別、年齡方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 第1、2次干預(yù)的患者基本情況比較

1.2 方法

參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識(shí)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[9]、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷》(2010年版)[10]和藥品說(shuō)明書(shū)等，根據(jù)我院實(shí)際情況，制定了碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要從用藥指征適宜性、選擇藥物恰當(dāng)性、溶劑劑量適宜性、降鈣素原檢測(cè)情況、病原微生物送檢情況及特殊使用級(jí)抗菌藥物病程討論與會(huì)診執(zhí)行情況等，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。

1.3 綜合干預(yù)措施的制訂

抗菌藥物管理小組定期對(duì)我院碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并定期將點(diǎn)評(píng)終結(jié)果匯報(bào)至醫(yī)務(wù)科，并在院辦公會(huì)上將點(diǎn)評(píng)結(jié)果印成紙質(zhì)版通報(bào)分發(fā)給科主任、護(hù)士長(zhǎng)，要求科主任傳達(dá)到責(zé)任醫(yī)師；對(duì)不合理用藥較嚴(yán)重的科室進(jìn)行動(dòng)態(tài)持續(xù)跟蹤點(diǎn)評(píng)，點(diǎn)評(píng)結(jié)果及時(shí)反饋到責(zé)任醫(yī)師，并對(duì)不合理用藥情況嚴(yán)重的科室主任、責(zé)任醫(yī)師進(jìn)行誡勉談話。為了規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用，減少多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistantacinetobacterbaumannii，MDRAB)產(chǎn)生，我院成立了感染多學(xué)科診療小組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2016—2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs

2016—2019年，我院碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額、累積DDDs整體呈降低趨勢(shì)，碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的比例由2016年的17.14%降至2019年的6.23%，碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs占抗菌藥物累積DDDs的比例由2016年的5.39%降至2019年的3.38%，見(jiàn)表2。2016—2019年我院年均住院人次數(shù)分別為50 008、47 524、39 326和41 384人次，呈逐年降低趨勢(shì)，2019年較2016年的降幅為17.25%。

表2 2016—2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs

2.2 2016—2019年我院主要感染性疾病就診人次分布

2016—2019年我院主要感染性疾病種類包括社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)重癥、肺炎、肺部感染、支氣管擴(kuò)張伴感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)合并感染、泌尿道感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、感染性休克和膿毒癥，主要感染性疾病年均就診人次數(shù)由2016年的2 335人次逐年增至2019年的2 927人次，增長(zhǎng)率為25.35%，見(jiàn)表3。

2.3 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物的銷量金額、累積DDDs

第2次干預(yù)后，碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、累積DDDs均較第1次干預(yù)后顯著降低，見(jiàn)表4。第2次干預(yù)時(shí)間段的出院患者人次數(shù)為6 649人次，較第1次干預(yù)(5 772人次)增長(zhǎng)，增長(zhǎng)率為15.19%。

表3 2016—2019年我院主要感染性疾病就診人次分布

表4 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物的銷量金額、累積DDDs

2.4 第1、2次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)主要感染性疾病就診人次分布

第1次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)，使用碳青霉烯類抗菌藥物人次數(shù)排序居前5位的病區(qū)分別為呼吸內(nèi)科感染病區(qū)、呼吸內(nèi)科綜合病區(qū)、普外科一病區(qū)、重癥監(jiān)護(hù)室外科病區(qū)和全科醫(yī)學(xué)科老年病科；第2次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)，使用碳青霉烯類抗菌藥物人次數(shù)排序居前5位的病區(qū)分別為呼吸內(nèi)科綜合病區(qū)、呼吸內(nèi)科感染病區(qū)、重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)科病區(qū)、普外科二病區(qū)和全科醫(yī)學(xué)科老年病科，兩次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)病區(qū)變化不大。第1、2次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)主要感染性疾病就診人次數(shù)分別為306、377人次，第2次干預(yù)較第1次干預(yù)的增長(zhǎng)率為23.20%，見(jiàn)表5。

表5 第1、2次干預(yù)時(shí)間段內(nèi)主要感染性疾病就診人次分布

2.5 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物的使用頻次及構(gòu)成比、聯(lián)合用藥情況

由第1、2次干預(yù)結(jié)果可見(jiàn)，隨著美羅培南使用頻次的增加，比阿培南、亞胺培南西司他丁的使用頻次有所降低，見(jiàn)表6；第2次干預(yù)組患者使用1種碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合另外1類抗菌藥物、1種碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合另外2類抗菌藥物的使用率均較第1次干預(yù)組明顯降低，見(jiàn)表7。

表6 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物的使用頻次及構(gòu)成比

表7 第1、2次干預(yù)組患者抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況

2.6 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物合理評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

第2次干預(yù)組用藥指征適宜患者所占比例由第1次干預(yù)組的53.75%升至72.50%，藥物選擇適宜患者所占比例由第1次干預(yù)組的68.75%顯著升至85.00%，聯(lián)合用藥恰當(dāng)患者所占比例由第1次干預(yù)組的29.73%升至58.33%，降鈣素原檢測(cè)、病原微生物送檢和特殊使用級(jí)抗菌藥物病程記錄患者所占比例分別由第1次干預(yù)組的52.50%、66.25%和66.25%顯著升至73.75%、88.75%和83.75%，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第1、2次干預(yù)組患者在用法及用量適宜性、溶劑選擇適宜性和溶劑劑量適宜性等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表8。

表8 第1、2次干預(yù)組患者碳青霉烯類抗菌藥物合理評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

注：“*”表示采用Fisher確切檢驗(yàn)法，“—”表示無(wú)χ2數(shù)據(jù)

Note：“*” indicates theFisher’s exact test，“—”means noχ2data

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物曾經(jīng)挽救了無(wú)數(shù)重癥感染患者的生命，然而，近年來(lái)，由于該類藥物價(jià)格高、療效好而在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，濫用現(xiàn)象也較普遍，造成產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌檢出率不斷升高，導(dǎo)致患者住院時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，甚至病死率升高[11-12]。近年來(lái)，隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染發(fā)病率呈迅速升高趨勢(shì)，2017年中國(guó)細(xì)菌監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率>20%，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率分別達(dá)30%和70%，與2016年相比均有升高趨勢(shì)[13]。目前，臨床最需要警惕耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌，尤其是抗耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療具有極大的挑戰(zhàn)。為此，國(guó)家衛(wèi)生管理部門(mén)專門(mén)下發(fā)文件，規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用。由于碳青霉稀類抗菌藥物對(duì)不同病原菌的抗菌活性具有差異性，抗革蘭陰性菌活性最強(qiáng)的為美羅培南，最弱的為亞胺培南；亞胺培南抗革蘭陽(yáng)性菌的活性最強(qiáng)，比阿培南較弱；而比阿培南抗厭氧菌的活性最強(qiáng)。2015年4月1日起安徽省公立醫(yī)院改革，試行藥品零加成銷售，我院嚴(yán)格執(zhí)行該項(xiàng)政策。本研究結(jié)果顯示，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物實(shí)施專檔管理后，2019年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷售金額、碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的比例以及碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs占抗菌藥物累積DDDs的比例均較2016年顯著降低；同時(shí)，對(duì)應(yīng)同期年住院人次呈負(fù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，2019年較2016年的負(fù)增長(zhǎng)率為17.25%；2019年感染性疾病人次數(shù)較2016年的增長(zhǎng)率為25.35%。以上可以表明，專檔管理后碳青霉烯類抗菌藥物的銷售量呈逐漸減少趨勢(shì)。本研究對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)合理率較高的是呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)/外科病區(qū)和全科醫(yī)學(xué)科老年病科等科室；部分科室存在習(xí)慣用藥而未針對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)病原菌活性強(qiáng)弱差異選擇藥品；普外科一、二病區(qū)部分病例使用特殊使用級(jí)抗菌藥物而病程中無(wú)相關(guān)用藥記錄、會(huì)診，無(wú)處方權(quán)限醫(yī)師開(kāi)具以及病原微生物送檢不及時(shí)等情況；極少數(shù)科室碳青霉烯類抗菌藥物的用藥指征存在隨意性。

本研究中發(fā)現(xiàn)，部分病歷中對(duì)于泌尿系統(tǒng)、肺炎感染選擇美羅培南1.0 g，每8 h給藥1次，用量較大，建議美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次。但是，對(duì)于治療耐藥革蘭陰性菌引起的腦膜炎時(shí)，美羅培南在給予足量的基礎(chǔ)上可延長(zhǎng)滴注時(shí)間至3 h，可取得良好的臨床療效[14]。腎臟科腹膜透析相關(guān)性輕中度感染使用碳青霉稀類抗菌藥物的現(xiàn)象仍有存在，根據(jù)2018年《腹膜透析相關(guān)感染的防治指南》[15]推薦，腹膜透析相關(guān)感染經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇應(yīng)考慮覆蓋革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性菌，優(yōu)先推薦第1、3代頭孢菌素作為腹膜透析相關(guān)感染的初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案；對(duì)于針對(duì)革蘭陰性菌，初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案不推薦碳青霉稀類或氟喹諾酮類抗菌藥物作為首選。腎功能減退患者用藥未根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)調(diào)整劑量，尤其血液透析或者腹膜透析患者用藥，應(yīng)嚴(yán)格按照Ccr調(diào)整劑量，避免藥物在體內(nèi)蓄積而引起嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。有腹膜透析患者腎小球?yàn)V過(guò)率<10 ml/min，使用美羅培南1.0 g，腹腔注入，每12 h給藥1次，劑量較大，建議美羅培南0.5 g，腹腔注入，每12 h給藥1次。方莎莎等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碳青霉稀類抗菌藥物用法、用量不合理情況中亦存在未根據(jù)患者Ccr調(diào)整劑量。

對(duì)于多重耐藥菌感染的重癥患者，應(yīng)根據(jù)碳青霉烯類抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特征，優(yōu)化給藥方案。?？赏ㄟ^(guò)縮短用藥間隔時(shí)間和增加給藥劑量提高該類藥物的臨床療效，用于泛耐藥菌感染、重癥感染(血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)時(shí)，美羅培南具有良好的穩(wěn)定性，可負(fù)荷劑量2 g，靜脈滴注，滴注時(shí)間延長(zhǎng)3～4 h；亦可3～4 g，靜脈滴注24 h，可增強(qiáng)臨床和細(xì)菌學(xué)療效[8]。本研究結(jié)果顯示，第1次干預(yù)時(shí)發(fā)現(xiàn)ICU患者為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致嚴(yán)重感染，選擇亞胺培南西司他丁1.0 g，每6 h給藥1次，而未延長(zhǎng)滴注時(shí)間2～3 h。李帥等[17]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉稀類抗菌藥物用于嚴(yán)重感染患者時(shí)，采取持續(xù)24 h滴注或延長(zhǎng)滴注時(shí)間2～4 h，能夠顯著增強(qiáng)細(xì)菌清除量和提升臨床抗感染的效果。本研究結(jié)果顯示，無(wú)指征聯(lián)合用藥方面，1例血液透析患者合并腸道感染、肺部感染，聯(lián)合應(yīng)用比阿培南與頭孢呋辛鈉，兩者藥理作用相同，屬于重復(fù)用藥；1例診斷為乙狀結(jié)腸穿孔、彌漫性腹膜炎和感染休克的患者，聯(lián)合應(yīng)用美羅培南與替硝唑氯化鈉，美羅培南能夠覆蓋厭氧菌，兩者聯(lián)合應(yīng)用不適宜。

自碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理以來(lái)，我院成立了多學(xué)科、多部門(mén)合作管理措施，降低了細(xì)菌耐藥率、碳青霉烯類抗菌藥物累積DDDs和耐碳青霉烯類細(xì)菌檢出率，且專檔管理對(duì)降低碳青霉烯類藥物使用強(qiáng)度有很好控制效果[18-19]。醫(yī)務(wù)科組織全體醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行了專門(mén)培訓(xùn)；藥劑科定期對(duì)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)提出預(yù)警，實(shí)施碳青霉烯類藥物處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)等各環(huán)節(jié)綜合干預(yù)措施。再次對(duì)干預(yù)后碳青霉烯類抗菌藥物病歷抽查發(fā)現(xiàn)，用藥指征把握較前明顯好轉(zhuǎn)，針對(duì)病原菌選擇藥物較前顯著改善，療效動(dòng)態(tài)評(píng)估及降鈣素原檢測(cè)等合理評(píng)價(jià)指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)。臨床藥師應(yīng)積極參與藥學(xué)、醫(yī)學(xué)查房，參與重癥患者治療方案的個(gè)體化制定及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者生理病理狀態(tài)、腎功能情況及抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)選擇適宜的藥物劑量，以取得良好的治療效果[20]。經(jīng)過(guò)綜合措施干預(yù)，我院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性各項(xiàng)指標(biāo)較干預(yù)前明顯改善，但仍存在用藥指征適宜性比例低等情況，今后應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)該類抗菌藥物的專檔管理力度。