冉婭娟，邱 莎，錢 妍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱第七版方案)中指出，要注意抗病毒藥的不良反應(yīng)、禁忌證及與其他藥物間的相互作用[1]。目前的臨床研究結(jié)果顯示，糖尿病是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染中一種常見合并癥，且與疾病嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)[2]。無論是高血糖還是低血糖的發(fā)生，均會(huì)影響患者的身體健康，因此，對(duì)患者監(jiān)護(hù)過程中血糖的管理非常重要[3]。目前，國內(nèi)外均處于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)防控的關(guān)鍵時(shí)期，內(nèi)分泌?？婆R床藥師通過查閱藥品說明書、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，整理了第七版方案中抗病毒藥對(duì)血糖的影響及與抗糖尿病藥的相互作用，并提供相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期避免血糖的波動(dòng)，為臨床安全使用抗病毒藥提供幫助。

1 診療方案中抗病毒藥對(duì)血糖的影響

1.1 α干擾素(interferon-α，IFN-α)

重組人IFN-α具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖以及提高免疫功能等作用，主要用于慢性肝炎的抗病毒治療以及某些腫瘤的治療。相關(guān)藥品說明書中明確指出，IFN-α可導(dǎo)致高血糖、體重增加、糖尿病加重及高甘油三酯血癥等內(nèi)分泌和代謝異常。多年來，在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)等患者中均有干擾素(interferon，IFN)誘導(dǎo)血糖升高的病例報(bào)道。Fabris等[4]在1992年首次報(bào)道了CHC患者在使用IFN-α治療后發(fā)生1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的病例，闡述了IFN-α可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的自身免疫性損傷，從而誘發(fā)T1DM。之后相繼有類似的病例報(bào)道。Zornitzki等[5]對(duì)1992—2013年CHC患者中所有IFN相關(guān)性T1DM病例進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，IFN治療CHC期間發(fā)展為T1DM的平均時(shí)間分別為4.2個(gè)月(白種人)和5.7個(gè)月(日本人)；與相應(yīng)的一般人群相比，INF使T1DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高了10～18倍，其發(fā)作多呈一個(gè)爆發(fā)性過程并伴隨嚴(yán)重高血糖或酮癥酸中毒，且伴隨高滴度的胰島自身抗體，而幾乎所有患者在隨訪的4年中均需要使用胰島素。我國自1994年郝蘭婕等[6]報(bào)道IFN致高血糖1例至今，陸續(xù)也有IFN引起血糖升高的病例報(bào)道[7]。近期，Sossau等[8]報(bào)道了1例IFN-α治療ⅡB期皮膚黑色素瘤導(dǎo)致T1DM的病例，患者經(jīng)過低劑量(具體劑量不詳)IFN-α治療15個(gè)月后，出現(xiàn)煩渴、多飲，體重降低了10 kg，空腹血糖水平高達(dá)62.5 mmol/L，糖化血紅蛋白含量為12.4%，且伴發(fā)低鈉血癥、微量白蛋白尿以及C肽明顯減少。另外，針對(duì)8例健康受試者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IFN可通過刺激反向調(diào)節(jié)激素分泌，損害葡萄糖耐量和胰島素敏感性，刺激胰島素清除，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[9]。因此，IFN引起血糖升高甚至誘發(fā)T1DM的機(jī)制可能主要與IFN-α對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷及其介導(dǎo)的自身免疫有著密切關(guān)系[4，10]。

但另一些研究中卻有不一樣的觀點(diǎn)。一項(xiàng)臨床研究納入40例CHB患兒，使用IFN治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，IFN治療6個(gè)月后糖代謝異常的頻率無明顯改變，其中僅1例患兒出現(xiàn)谷氨酸脫羧酶抗體陽性[11]。一項(xiàng)開放性研究中，5例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)IFN治療3年，期間無論是血漿胰島素、血糖的基礎(chǔ)濃度還是葡萄糖激發(fā)的葡萄糖耐量和胰島素反應(yīng)都沒有改變，但該研究納入病例數(shù)少，其結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)[12]。Tai等[13]通過研究IFN-α對(duì)CHB、CHC患者血糖代謝的影響，證實(shí)了長期使用IFN治療CHC，不但不會(huì)誘發(fā)糖尿病，甚至可以增強(qiáng)胰島素的敏感性，提高葡萄糖耐量，推測可能與IFN緩解CHC病情后肝功能得到改善進(jìn)一步影響葡萄糖代謝有關(guān)。上述推測在一項(xiàng)比較正常糖耐量與異常糖耐量CHC患者接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的研究中得到證實(shí)，正常糖耐量的CHC患者經(jīng)IFN標(biāo)準(zhǔn)治療后空腹血糖水平升高了8.68 mg/dl，而糖耐量異常的CHC患者空腹血糖水平卻降低了9.0 mg/dl[14]。

第七版方案中推薦霧化吸入用IFN-α。靳秀紅等[15]比較了IFNα1b不同給藥方式治療兒童病毒性肺炎的安全性，結(jié)果顯示，肌內(nèi)注射組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率為7.59%，而霧化組患兒未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。另一項(xiàng)納入122例毛細(xì)支氣管炎患兒的隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究結(jié)果也顯示，霧化吸入IFNα2b 治療毛細(xì)支氣管炎未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生[16]。相較于其他給藥方式，霧化吸入的用藥量少，且藥物主要分布于局部組織，進(jìn)入全身的藥物量有限，不良反應(yīng)相對(duì)較少，故霧化吸入有較好的安全性，但仍需謹(jǐn)防其藥物累積誘導(dǎo)的血糖波動(dòng)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議：(1)使用IFN前監(jiān)測血糖、胰島β細(xì)胞自身抗體；(2)排除患者自身免疫性疾病、糖尿病等個(gè)人及家族史，同時(shí)還需注意患者既往是否有胰腺炎病史；(3)密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖和胰島β細(xì)胞自身抗體的變化以及是否有“三多一少”等癥狀發(fā)生；(4)若已有糖尿病病史，需采取糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，保持理想體重。

1.2 利巴韋林

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果表明，利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒具有選擇性抑制作用。利巴韋林單獨(dú)引起的血糖變化未見報(bào)道，但與IFN-α聯(lián)合治療時(shí)可見新發(fā)糖尿病。Soultati等[17]報(bào)道了1例38歲女性患者，使用IFN-α和利巴韋林治療慢性肝炎5個(gè)月后，出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒和甲狀腺功能亢進(jìn)，并檢測出高滴度的谷氨酸脫羧酶抗體和甲狀腺抗體；停止IFN治療12個(gè)月后，患者的甲狀腺功能正常，沒有任何藥物治療，但仍然依賴于胰島素。Lee等[18]也報(bào)道了1例33歲女性CHC患者，接受IFN和利巴韋林治療后，同時(shí)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒和自身免疫性甲狀腺炎。因此，利巴韋林和IFN聯(lián)合治療時(shí)有發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議：當(dāng)利巴韋林與IFN聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖、胰島β細(xì)胞和甲狀腺等自身免疫相關(guān)抗體滴度。

1.3 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋中含有洛匹那韋和利托那韋，兩者均為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)蛋白酶抑制劑，此前主要用于HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄治療。藥品說明書指出，在成人臨床研究和上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療中可出現(xiàn)胰島素抵抗、高血糖癥等代謝異常。

蛋白酶抑制劑是一種與胰島素抵抗相關(guān)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥，體外葡萄糖攝取模型的數(shù)據(jù)表明，蛋白酶抑制劑通過抑制胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)而促進(jìn)胰島素抵抗，也可通過間接影響脂質(zhì)代謝(脂質(zhì)代謝障礙)而導(dǎo)致胰島素抵抗，從而導(dǎo)致2型糖尿病[19-20]。一項(xiàng)納入30名HIV陰性的健康受試者的隨機(jī)、雙盲、交叉臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，洛匹那韋/利托那韋給藥5 d后，每單位胰島素平均處置胰島素刺激葡萄糖量和糖原儲(chǔ)存率均明顯降低，由此可見，在臨床上洛匹那韋/利托那韋可誘導(dǎo)胰島素抵抗[21]。其他多項(xiàng)針對(duì)HIV陰性的健康受試者的研究結(jié)果也證實(shí)，洛匹那韋/利托那韋使受試者胰島素敏感性和葡萄糖的處置率降低。在探討HIV感染患者發(fā)生代謝綜合征危險(xiǎn)因素的研究中發(fā)現(xiàn)，使用洛匹那韋/利托那韋的HIV患者發(fā)生代謝綜合征(以高甘油三酯、低高密度脂蛋白、高血壓、腹型肥胖和高血糖中任意3項(xiàng)定義)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高2.1倍(95%CI=1.2～3.6)。一項(xiàng)研究納入了28例HIV感染患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用含洛匹那韋/利托那韋的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法的患兒中雖沒有發(fā)生糖尿病的病例，卻傾向于胰島素抵抗、糖尿病前期和血脂異常。馬攀等[22]通過檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告共10 120份，其中有42份不良事件為高血糖癥。因此，洛匹那韋/利托那韋有通過誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議：接受洛匹那韋/利托那韋治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測血糖，及早篩查糖尿病前期、胰島素抵抗或糖尿病。

1.4 磷酸氯喹

磷酸氯喹為氯喹的磷酸鹽。氯喹于1934年被應(yīng)用于臨床，最初用于治療瘧疾，還具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用，后來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在預(yù)防嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)感染的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗SARS-CoV效果[23]。

20世紀(jì)八九十年代，有多篇文獻(xiàn)報(bào)道氯喹用于2型糖尿病的治療，試圖找出治療糖尿病的新方法[24-26]。但無后續(xù)報(bào)道，推測主要因糖尿病為慢性疾病，需長期用藥，而氯喹半衰期長，進(jìn)入人體后相當(dāng)部分在組織內(nèi)蓄積，久服可致視網(wǎng)膜病變，并常為不可逆，且有其他多系統(tǒng)的不良反應(yīng)。為探討氯喹降血糖的機(jī)制，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯喹可通過絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase，AKT)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路增強(qiáng)L6細(xì)胞內(nèi)GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而發(fā)揮降血糖作用[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明，氯喹能明顯提高大鼠的胰島素敏感性[28]。多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯喹可通過減少胰島素降解酶的表達(dá)，降低胰島素降解速度，進(jìn)而降低糖尿病患者的血糖水平[29-30]。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議：嚴(yán)格控制磷酸氯喹的用法、用量，密切監(jiān)測血糖及不良反應(yīng)；注意有無低血糖的癥狀，包括心慌、手抖及出汗等；必要時(shí)監(jiān)測胰島素水平。

1.5 阿比多爾

阿比多爾已在俄羅斯和我國應(yīng)用多年，不良反應(yīng)相對(duì)較少，暫無該藥對(duì)血糖有影響的報(bào)道或研究。藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議：主要監(jiān)測是否有惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及肝功能。

2 抗糖尿病藥與第七版方案中抗病毒藥的相互作用

藥物相互作用是指使用一種藥物的同時(shí)或在一定時(shí)間范圍內(nèi)先后使用另一種藥物(包括中藥及其提取物)時(shí)，引起藥物療效改變或不良反應(yīng)發(fā)生增加的情況。廣義的藥物相互作用還包括藥物與藥物、食物、酒類及保健品等之間的作用。藥物相互作用一般可分為藥劑學(xué)相互作用、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用。臨床中以藥動(dòng)學(xué)相互作用最為常見，且主要與肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝作用或P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)及其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的首過清除有關(guān)[31]?？固悄虿∷幏N類繁多，在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各異，部分抗糖尿病藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)見表1。

查閱藥品說明書和檢索UpToDate、PubMed等數(shù)據(jù)庫，暫未獲得IFN-α、利巴韋林、阿比多爾與抗糖尿病藥的相互作用相關(guān)數(shù)據(jù)。沒有明確的文獻(xiàn)報(bào)道或數(shù)據(jù)顯示洛匹那韋/利托那韋與抗糖尿病藥的相互作用，但洛匹那韋/利托那韋在體外和體內(nèi)均為CYP3A4抑制劑，利托那韋還為中度的CYP2C8抑制劑[32]和CYP2C9、CYP2C19誘導(dǎo)劑[33]以及P-gp抑制劑，因此，同時(shí)給予該藥與主要通過CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19代謝或者P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的抗糖尿病藥時(shí)，很可能導(dǎo)致抗糖尿病藥的體內(nèi)濃度改變，進(jìn)而影響抗糖尿病藥的療效，甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[33]?？固悄虿∷幣c洛匹那韋/利托那韋之間的相互作用機(jī)制與監(jiān)護(hù)建議見表2。

表1 部分抗糖尿病藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

注：“N”代表藥物在體內(nèi)基本不被代謝

Note：“N”indicates the drug is basically not metabolized in the body

表2 抗糖尿病藥與洛匹那韋/利托那韋之間的相互作用機(jī)制與監(jiān)護(hù)建議

3 討論

在COVID-19的防控中，抗病毒藥的合理應(yīng)用至關(guān)重要。通過查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)第七版方案中5種抗病毒藥對(duì)血糖的影響不一樣，因此，需在用藥過程中給予不同的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，糖尿病是SARS-CoV-2感染患者的常見合并癥，可能與糖尿病患者存在免疫缺陷易并發(fā)各種感染有關(guān)。抗糖尿病藥種類多，藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各異，與第七版方案中抗病毒藥之間的相互作用未有明確報(bào)道，尤其是洛匹那韋/利托那韋有較多的藥物相互作用。因此，臨床藥師需利用自身專業(yè)，結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和循證證據(jù)，發(fā)現(xiàn)潛在的藥物相互作用，為臨床合理使用抗病毒藥提供參考。