莊紅艷，黃正偉，果 偉

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥事部，國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029)

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的病因未明的嚴(yán)重精神疾病，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)[1]。該病多起病于青壯年，以傷殘調(diào)整生命年計(jì)算，精神疾病在我國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)中居首位[2]。奮乃靜是一種典型抗精神病藥,屬于吩噻嗪類(lèi)哌嗪衍生物，藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用主要與其阻斷中腦邊緣系統(tǒng)及中腦-皮層通路的多巴胺受體有關(guān)，而阻斷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的α腎上腺素受體，則與鎮(zhèn)靜安定作用有關(guān)。由于其療效確切，對(duì)幻覺(jué)妄想、思維障礙、淡漠、木僵及焦慮激動(dòng)等癥狀有較好的療效，多用于精神分裂癥或其他精神病性障礙；因其鎮(zhèn)靜作用較弱，對(duì)血壓的影響較小，適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙等[3]。本研究以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)開(kāi)展奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)以來(lái)的111例患者的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，綜合分析血藥濃度的相關(guān)影響因素，為臨床安全、有效和個(gè)體化用藥方案的制訂等提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2018年6月至2020年2月我院服用奮乃靜并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的111例患者，其中門(mén)診患者37例，住院患者74例。符合國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。男性患者36例，占32.43%；女性患者75例，占67.57%；平均年齡(46.21±16.38)歲。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1—2(其中多次監(jiān)測(cè)，如監(jiān)測(cè)2次及2次以上者，以最后1次監(jiān)測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì))。由表1可見(jiàn)，111例患者共監(jiān)測(cè)血藥濃度229例次，其中只監(jiān)測(cè)1次者61例，占54.95%；監(jiān)測(cè)2次者17例，占15.32%；監(jiān)測(cè)3次及以上者33例，占29.73%。奮乃靜的血藥濃度參考值范圍為0.6～2.4 ng/ml，為有效血藥濃度范圍。由表2可見(jiàn)，血藥濃度>2.4 ng/ml者42例，占37.84%；血藥濃度為0.6～2.4 ng/ml者42例，占37.84%；血藥濃度<0.6 ng/ml者27例，占24.32%。大部分患者進(jìn)行1次血藥濃度監(jiān)測(cè)；測(cè)得血藥濃度處于參考值范圍以下的患者中，進(jìn)行多次血藥濃度監(jiān)測(cè)者較少；而處于參考值范圍內(nèi)及高于參考值上限的患者中，進(jìn)行多次血藥濃度監(jiān)測(cè)者較多。奮乃靜的血藥濃度差異較大，低于參考值下限者，平均血藥濃度為(0.29±0.12)ng/ml；處于參考值范圍內(nèi)者，平均血藥濃度為(1.23±0.46)ng/ml；高于參考值上限者，平均血藥濃度為(4.98±2.94)ng/ml。

表1 奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)頻次分布

表2 奮乃靜血藥濃度范圍分布

2.2 患者年齡與奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

111例患者年齡為15～80歲，平均(46.21±16.38)歲。其中，≤18、>18～45和>45～60歲患者平均血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率較高；對(duì)4個(gè)年齡段的血藥濃度分布進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，患者血藥濃度分布大體上呈現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低趨勢(shì)，即兒童、青少年使用奮乃靜時(shí)平均血藥濃度高于其他年齡組，老年患者使用奮乃靜時(shí)血藥濃度較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 患者年齡與奮乃靜血藥濃度的關(guān)系

2.3 患者性別與奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

111例患者中，女性患者所占比例高于男性患者，但兩者平均血藥濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 奮乃靜使用劑量與血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

111例患者服用奮乃靜的劑量為2～60 mg/d，平均(25.55±14.84)mg/d；血藥濃度為0.1～17.9 ng/ml，平均(2.42±2.73)ng/ml。服用不同劑量奮乃靜患者的平均血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 患者性別與奮乃靜血藥濃度的關(guān)系

表5 奮乃靜使用劑量與血藥濃度的關(guān)系

2.5 奮乃靜血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

111例患者中，25例出現(xiàn)催乳素升高、錐體外系反應(yīng)及便秘等不良反應(yīng)；只監(jiān)測(cè)1次血藥濃度的患者發(fā)生不良反應(yīng)10例(占9.01%)；根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量進(jìn)行多次監(jiān)測(cè)的患者發(fā)生不良反應(yīng)15例(占13.51%)。其中，奮乃靜血藥濃度<0.6 ng/ml時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)3例(占2.70%)；奮乃靜血藥濃度>0.6～2.4 ng/ml時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)5例(占4.50%)；奮乃靜血藥濃度>2.4 ng/ml時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)17例(占15.32%)，見(jiàn)表6。

表6 不同血藥濃度奮乃靜致不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

我院為三級(jí)甲等精神專(zhuān)科醫(yī)院，在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展精神科治療藥物監(jiān)測(cè)，相關(guān)工作在國(guó)內(nèi)精神專(zhuān)科醫(yī)院中屬于領(lǐng)先水平。奮乃靜為典型抗精神病藥，其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如錐體外系不良反應(yīng)，可加重認(rèn)知功能異常等[4]。學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，奮乃靜在治療精神分裂癥方面，使用劑量越大，不良反應(yīng)越嚴(yán)重，而臨床療效并未提高[5]。奮乃靜治療窗相對(duì)較窄，開(kāi)展其血藥濃度監(jiān)測(cè)尤為重要。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于奮乃靜用于臨床相關(guān)的治療藥物濃度研究和報(bào)道較少。我院于2018年6月開(kāi)始該藥的血藥濃度檢測(cè)，及時(shí)監(jiān)測(cè)患者臨床血藥濃度，使患者得到安全、有效的治療，為醫(yī)師開(kāi)展相關(guān)臨床決策奠定基礎(chǔ)。

3.1 患者年齡與奮乃靜血藥濃度的關(guān)系

目前，我院設(shè)有普通精神科、兒童和老年科精神科，分別收治不同年齡段的精神障礙患者，可有針對(duì)性地基于不同年齡段患者的特點(diǎn)開(kāi)展有效治療。本研究中，患者年齡相對(duì)比較分散(15～80歲)，其中≤18歲和>60～80歲的患者最少；>18～45歲患者最多，奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)例次數(shù)也最多，平均監(jiān)測(cè)頻率為2.13次；≤18歲患者的奮乃靜血藥濃度最高，>60～80歲患者的奮乃靜血藥濃度最低，但各年齡段患者血藥濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?！?8歲患者屬于兒童、青少年，身體各器官生長(zhǎng)發(fā)育較為迅速，藥物的代謝和排泄相對(duì)較快，而且脂肪組織較成人少，故其血藥濃度比其他年齡段患者低，在考慮相等體重的前提下，需要結(jié)合臨床癥狀加大用藥劑量[6-7]。本研究中，上述年齡段患者血藥濃度偏高，可能與患者服藥劑量較高有關(guān)。>60～80歲的老年患者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥的敏感性更高，而且老年患者肝腎功能減退、體脂的變化顯著改變了藥物分布水平，藥物腎清除率、肝消除作用均降低，藥物從體內(nèi)消除減慢，服用相同劑量奮乃靜時(shí)，可能藥物濃度偏高[8]。本研究中，老年患者奮乃靜血藥濃度相對(duì)較低，考慮與臨床上為了避免出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，提高用藥依從性，而給予老年患者盡可能低劑量的藥物治療有關(guān)。臨床上應(yīng)密切關(guān)注老年患者的用藥，給予合適的劑量，定期監(jiān)測(cè)，使其血藥濃度適宜，保障用藥安全[9]。

3.2 患者性別與奮乃靜血藥濃度的關(guān)系

111例使用奮乃靜的患者中，女性患者所占比例高于男性患者。由于抗精神病藥大都通過(guò)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體發(fā)揮作用，從而可對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生影響，且對(duì)不同性別患者影響各異；由于女性精神分裂癥患者較男性生理及激素水平方面的差異，其在抗精神病藥的選擇上要求更高[10-11]。此外，不同性別的精神分裂癥患者在生理、心理及社會(huì)因素等方面有差異，治療方式也不同。女性在體液、脂肪分布和代謝等方面與男性有差別，可能會(huì)影響藥動(dòng)學(xué)[12]。本研究中，男性、女性患者的奮乃靜平均血藥濃度分別為(1.80±1.84)、(2.71±3.04)ng/ml，女性患者血藥濃度平均值稍高于男性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？赡苁茄芯繕颖玖肯鄬?duì)較少，難治性或病情波動(dòng)的女性患者占比較大，為更好地控制患者復(fù)雜的病情，奮乃靜的使用量較大。

3.3 奮乃靜劑量與血藥濃度的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，111例患者的奮乃靜血藥濃度隨用藥劑量增加而升高，不同劑量患者血藥濃度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；颊叻脢^乃靜的劑量越大，血藥濃度可能就越高。這就要求醫(yī)師在使用奮乃靜治療精神疾病時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床，給予患者最小有效治療劑量，避免導(dǎo)致患者奮乃靜血藥濃度過(guò)高。但由于存在個(gè)體差異，個(gè)別患者的服藥劑量可能不與血藥濃度檢測(cè)參考范圍相吻合。因此，在臨床中不能通過(guò)簡(jiǎn)單的劑量加減來(lái)判斷血藥濃度的高低，應(yīng)在及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度的同時(shí)，密切關(guān)注患者臨床癥狀的改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況，綜合分析和判定患者的劑量是否恰當(dāng)，并個(gè)體化給予患者合適的藥物劑量。

3.4 奮乃靜血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，111例使用奮乃靜的患者中，25例(占22.52%)發(fā)生不良反應(yīng)。隨著奮乃靜血藥濃度的升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。奮乃靜有效血藥濃度范圍為0.6～2.4 ng/ml，當(dāng)血藥濃度<0.6 ng/ml時(shí)，達(dá)不到有效血藥濃度；當(dāng)血藥濃度>2.4 ng/ml，可能面臨著不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，奮乃靜血藥濃度低于治療參考濃度范圍，即血藥濃度<0.6 ng/ml的患者中，有3例發(fā)生不良反應(yīng)(占總病例數(shù)的2.70%)。可能是由于患者處于藥物加量期，血藥濃度尚未達(dá)到有效治療濃度范圍；或者門(mén)診患者服藥依從性差，不能按時(shí)遵醫(yī)囑服用奮乃靜；也可能有些患者屬于快速代謝型或者聯(lián)合用藥導(dǎo)致血藥濃度降低，如聯(lián)合應(yīng)用制酸藥或止瀉藥，可降低奮乃靜的口服吸收[13]。奮乃靜血藥濃度高于治療參考濃度范圍的患者中，17例發(fā)生不良反應(yīng)(占總病例數(shù)的15.32%)?？梢?jiàn)，血藥濃度超過(guò)參考值上限時(shí)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例數(shù)占比較高。建議臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及臨床表現(xiàn)，調(diào)整給藥劑量，制訂個(gè)體化給藥方案。

3.5 聯(lián)合用藥

臨床使用抗精神病藥時(shí)，應(yīng)盡量單獨(dú)使用，以便及時(shí)觀(guān)察和判斷藥物的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況[14-15]。本研究中，絕大多數(shù)患者單獨(dú)使用奮乃靜治療，共76例(占68.47%)；其余均為聯(lián)合應(yīng)用1種抗精神病藥者，無(wú)聯(lián)合應(yīng)用2種及以上抗精神病藥者?；颊叻靡环N抗精神病藥達(dá)到足劑量、足療程治療時(shí)，如果治療效果不理想，應(yīng)考慮換用另一種抗精神病藥。考慮聯(lián)合用藥的情況可能為難治性精神分裂癥或患者處于換藥過(guò)程中。具體臨床實(shí)踐中，應(yīng)逐漸將欲換用的藥物加量，同時(shí)逐漸減停欲撤藥物[16]。

35例聯(lián)合應(yīng)用其他抗精神病藥的患者中，6例合用奧氮平，3例合用氨磺必利，10例合用氯氮平，5例合用阿立哌唑，2例合用利培酮，2例合用帕利哌酮緩釋片，7例合用喹硫平。合用奧氮平的患者中，有2例發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例患者入院后一直服用奮乃靜，無(wú)不良反應(yīng)，14 d后加用奧氮平，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升至53.5 U/L，其后隨奧氮平減量，該指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，考慮氨基轉(zhuǎn)移酶升高為奧氮平常見(jiàn)不良反應(yīng)，該患者的不良反應(yīng)與服用奧氮平有關(guān)；另外1例39歲女性患者，單獨(dú)服用奮乃靜期間，泌乳素升高至137.8 U/L，其后合用奧氮平，考慮其泌乳素升高可能與奮乃靜有關(guān)。合用氨磺必利的3例患者中，1例42歲男性患者，入院后服用奮乃靜，白細(xì)胞水平正常，加用氨磺必利后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，考慮可能為氨磺必利導(dǎo)致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。合用氯氮平的患者中，1例加用氯氮平后出現(xiàn)流涎不良反應(yīng)，流涎為氯氮平常見(jiàn)不良反應(yīng)，考慮該不良反應(yīng)很可能與氯氮平有關(guān)；另外有1例患者服用奮乃靜而尚未合用氯氮平時(shí)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，考慮該錐體外系不良反應(yīng)很可能為奮乃靜所致。服用利培酮的2例患者，為加用利培酮后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，考慮該不良反應(yīng)與利培酮相關(guān)。合用喹硫平的患者中，1例服用奮乃靜尚未合用喹硫平時(shí)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，考慮為奮乃靜所致不良反應(yīng)。除上述病例外，其余患者聯(lián)合用藥期間均未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。奮乃靜主要在肝臟經(jīng)肝藥酶CYP2D6代謝[17]；上述藥品中，奧氮平、氨磺必利及氯氮平等在理論上均不影響奮乃靜的體內(nèi)代謝，不影響奮乃靜的血藥濃度[18-19]。

總之，奮乃靜作為典型抗精神病藥，被《2017年神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AGNP)共識(shí)指南：神經(jīng)精神藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)》強(qiáng)烈推薦開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)[20]。臨床應(yīng)加強(qiáng)奮乃靜血藥濃度監(jiān)測(cè)，尤其是住院的急性期精神分裂癥患者。根據(jù)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及聯(lián)合用藥情況等，給予患者合適的藥物劑量。充分考慮患者之間的個(gè)體差異，制訂詳細(xì)的個(gè)體化給藥方案，使血藥濃度達(dá)到有效范圍，保證臨床療效，同時(shí)盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。