丘九望，盧翠婷，曾曉華，陳卓佳，劉 韜

(中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060)

腫瘤治療方式包括手術(shù)治療、放射治療、藥物化療及免疫治療等，而程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制劑作為免疫治療中的新興代表，表現(xiàn)出卓越療效的同時(shí)也伴隨各種不良反應(yīng)，值得重視。我國(guó)新上市的納武利尤單抗為PD-1抑制劑中較為安全的代表藥品[1]。本研究嘗試對(duì)納武利尤單抗在日間化療中心的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，檢索2018年7月至2019年6月中山大學(xué)腫瘤防治中心日間化療中心使用納武利尤單抗的患者。查找患者病案，統(tǒng)計(jì)使用納武利尤單抗的治療方案及相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；采用Excel軟件對(duì)患者基本情況、醫(yī)囑信息、聯(lián)合用藥方案以及不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過查閱患者病案及分析其檢驗(yàn)結(jié)果，參考《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 4.0》對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 納武利尤單抗患者的基本情況

共179例患者使用納武利尤單抗，男性患者居多(占60.89%)；年齡集中在40～<70歲(占74.30%)；所患疾病主要為肺癌(占32.40%)、肝癌(占22.35%)、宮頸癌(占8.94%)和卵巢癌(占8.38%)；僅13例患者(占7.26%)在使用納武利尤單抗治療前的療效評(píng)估時(shí)有檢測(cè)PD-L1、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失以及組織多肽特異性抗原等表達(dá)，見表1。

西江航運(yùn)干線是珠江水運(yùn)的主通道，貨運(yùn)量占珠江干線運(yùn)輸量的70%。西江航運(yùn)干線的“通”與“暢”對(duì)于珠江內(nèi)河水路運(yùn)輸?shù)摹胺€(wěn)”與“增”來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。為此，珠航局在航道、港口、船閘建設(shè)上狠下功夫，水運(yùn)基礎(chǔ)設(shè)施不斷完善，使航道通過能力實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，曾經(jīng)“千帆待發(fā)”的堵船場(chǎng)景已經(jīng)躍變?yōu)椤?萬(wàn)舸爭(zhēng)流”的水運(yùn)盛況，有力推動(dòng)了流域經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展。

表1 179例使用納武利尤單抗患者的基本情況

2.2 醫(yī)囑的規(guī)范性與輸注時(shí)間

179例患者共使用納武利尤單抗480例次。其中，42例次醫(yī)囑納武利尤單抗的藥物濃度<1 mg/ml，經(jīng)與開方醫(yī)師反饋后，部分患者原溶劑用量≤100 ml，維持原醫(yī)囑；另外13例次原溶劑用量>100 ml，建議減少溶劑用量至藥物濃度符合≥1 mg/ml的要求，醫(yī)師采納建議，干預(yù)成功率為30.95%。從患者至日間服務(wù)中心護(hù)士站報(bào)到，護(hù)士將醫(yī)囑發(fā)送給藥房至藥房將調(diào)配后的輸液成品送出的平均時(shí)間為50 min，輸注納武利尤單抗的平均時(shí)間為33 min；輸注時(shí)均采用無(wú)菌、無(wú)熱源、低蛋白結(jié)合的0.22 μm孔徑輸液管過濾器。

2.3 聯(lián)合用藥方案

納武利尤單抗可采用10 mg/ml直接輸注，也可用0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液稀釋，藥物濃度可低至1 mg/ml。本調(diào)查結(jié)果顯示，納武利尤單抗共使用480例次，其中91.04%(437例次)醫(yī)囑藥物濃度符合要求。從藥房接收到患者醫(yī)囑到將輸液成品送出的時(shí)間因受患者報(bào)到批次和靜脈藥物配置中心擺藥、校對(duì)、配置、審核及打包流程限制，平均所需時(shí)間為50 min，而患者輸注藥物的平均時(shí)間為33 min，加上額外的運(yùn)送及簽收時(shí)間，整體流程控制在2 h內(nèi)。藥品說(shuō)明書注明該藥在20～25 ℃光照下可保存8 h，故門診靜脈藥物配置中心為日間化療中心患者調(diào)配該藥的安全性、穩(wěn)定性可得到保障。

表2 患者使用納武利尤單抗治療時(shí)的聯(lián)合用藥方案

2.4 納武利尤單抗治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

納武利尤單抗治療中共收集到不良反應(yīng)203例次(占總用藥480例次的42.29%)，其中3—4級(jí)不良反應(yīng)共21例次(占總用藥例次數(shù)的4.38%)，見表3。

基金項(xiàng)目：本文系2017年度甘肅省“十三五”教育規(guī)劃課題（課題立項(xiàng)號(hào)：GS[2017]GHB1741）。

3 討論

納武利尤單抗以單獨(dú)使用(占47.49%)、聯(lián)合抗血管生成治療(占23.46%)和聯(lián)合藥物化療(占15.64%)為主，見表2。

聯(lián)合用藥方面，抗PD-1治療可以增強(qiáng)對(duì)化療的正向免疫調(diào)節(jié)作用，又能抑制化療“雙刃劍”對(duì)機(jī)體的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)抑制[10]。故PD-1抑制劑聯(lián)合化療是一種可行的治療方式，如帕博麗珠單抗已被美國(guó)批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療[11]。PD-1抑制劑聯(lián)合放療在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤的治療中，已觀察到明顯而確切的療效，甚至產(chǎn)生放療遠(yuǎn)隔效應(yīng)，生存期顯著延長(zhǎng)[12]。PD-1抑制劑與抗血管生成的靶向藥聯(lián)合應(yīng)用也受到越來(lái)越多的關(guān)注。首個(gè)免疫聯(lián)合抗血管生成治療聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果也證實(shí)，免疫聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同增效作用[13]。但與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡茉黾訃?yán)重不良反應(yīng)如間質(zhì)性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。本調(diào)查中，納武利尤單抗以單獨(dú)使用(占47.49%)、聯(lián)合抗血管生成治療(占23.46%)和聯(lián)合化療藥(占15.64%)為主；但也有存在少數(shù)聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體治療的情況，并未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，原因可能為樣本數(shù)較少，且日間化療中心患者病情較穩(wěn)定，對(duì)治療耐受性好。另外，基于改善PD-1表達(dá)及腫瘤微環(huán)境的聯(lián)合治療越來(lái)越受到關(guān)注，如Wolchok等[15]報(bào)道，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抗體一線治療，蘇氨酸蛋白激酶 V600突變的晚期黑色素瘤患者的3年總生存率為58%。

我國(guó)批準(zhǔn)的納武利尤單抗的適應(yīng)證為經(jīng)過系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌，而本調(diào)查結(jié)果顯示，約67%的患者存在超藥品說(shuō)明書適應(yīng)證用藥?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018年版)》[2]明確，抗腫瘤藥的臨床應(yīng)用需考慮藥物可及性和患者治療價(jià)值兩大要素，而特殊情況下抗腫瘤藥使用的采納依據(jù)包括其他國(guó)家或地區(qū)藥品說(shuō)明書中已注明的用法，國(guó)際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、指南，國(guó)家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)可的診療規(guī)范、指南。雖然研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗不僅對(duì)其他類型的肺癌，而且對(duì)肝癌、腎癌及頭頸部腫瘤等都顯示出較好的療效[3-8]，但美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證也僅為非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤[9]。超藥品說(shuō)明書用必須有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)備案，并充分尊重患者知情同意權(quán)，同時(shí)做好用藥監(jiān)測(cè)和跟蹤觀察。在查閱病案過程中發(fā)現(xiàn)，存在部分患者主動(dòng)要求超適應(yīng)證使用該藥治療，而文獻(xiàn)證據(jù)或許不足時(shí)是否選擇該藥仍有待商榷。

我在上蘇教版《小鷹學(xué)飛》（二年級(jí)上冊(cè)）第一課時(shí)時(shí)為了讓學(xué)生初步了解課文內(nèi)容，出示了三幅小鷹學(xué)飛圖，引導(dǎo)學(xué)生說(shuō)：“小鷹共學(xué)了幾次？分別飛到了哪里？對(duì)照著插圖，用自己的話來(lái)說(shuō)一說(shuō)?！币豢磮D，學(xué)生就覺得淺顯易懂，紛紛來(lái)了興趣，用最簡(jiǎn)單的話語(yǔ)概括了小鷹學(xué)飛的過程：“第一次，小鷹飛到了大樹的上面；第二次，小鷹飛到了大山的上面；第三次，小鷹飛到了白云的下面。”同時(shí)，學(xué)生借助插圖也清楚了課文小節(jié)間的層次關(guān)系，真可謂一圖多用?。?/p>

表3 納武利尤單抗治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)特別是存在超說(shuō)明書用藥情況時(shí)應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)估，防控風(fēng)險(xiǎn)。本調(diào)查中共收集到不良反應(yīng)203例次(占納武利尤單抗總用藥480例次的42.29%)，主要體現(xiàn)為骨髓毒性、甲狀腺功能異常及肝損傷，其中血紅蛋白減少(7.71%)、白細(xì)胞減少(4.58%)、中性粒細(xì)胞減少(3.33%)、血小板減少(2.50%)、促甲狀腺激素升高(3.96%)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.92%)的發(fā)生率較高；3—4級(jí)不良反應(yīng)共21例次(占總用藥例次數(shù)的4.38%)，主要為血紅蛋白減少(發(fā)生率為2.29%)。相較于肺癌、肝癌、卵巢癌和宮頸癌不同藥物治療的不良反應(yīng)[16-19]，納武利尤單抗相關(guān)的骨髓毒性、消化道反應(yīng)等發(fā)生率低，安全性更高。但是，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)既可發(fā)生于用藥期間，也可發(fā)生于停藥后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，少數(shù)在治療結(jié)束后1年出現(xiàn)。因此，需要更多、更長(zhǎng)觀察期的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步探究其安全性。

總之，納武利尤單抗作為典型的PD-L1抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，諸多治療經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果表明其具有良好的臨床療效和安全性，但是仍處于免疫治療的初期，臨床存在不少超藥品說(shuō)明書用法，需探討最佳的聯(lián)合治療方案，控制相關(guān)不良反應(yīng)，為更多的腫瘤患者帶來(lái)獲益。