李生菊，葛鑫宇，王璐潔，潘永花

(1.青海省第三人民醫(yī)院中西醫(yī)科，青海 西寧 810007；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/廣州惠愛(ài)醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510370)

抑郁癥是常見(jiàn)的情感與精神障礙性疾病，以持久的情緒低落、思維遲緩和軀體不適等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)自殺傾向，威脅患者生命[1]。抑郁癥的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均有升高趨勢(shì)，目前已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療主要以選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)等藥物為主，盡管這些抗抑郁藥能取得一定療效，但仍不十分理想，且易引起一系列不良反應(yīng)[2]。大量研究結(jié)果證實(shí)，在SSRI治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療可取得滿意療效[3]。中醫(yī)在抑郁癥的防治中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)雖無(wú)抑郁癥病名，但依據(jù)病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)等可將其歸于“郁證”“百合病”和“臟躁”等范疇。治療多從疏肝解郁、健脾補(bǔ)腎及養(yǎng)心安神等論治入手，少有溫補(bǔ)肝陽(yáng)，但抑郁癥患者臨床出現(xiàn)肝陽(yáng)虛證并不少見(jiàn)，因而對(duì)證予以溫補(bǔ)肝陽(yáng)之方可取得較好的療效。為進(jìn)一步探討肝陽(yáng)虛型抑郁癥的有效治療方案，本研究在常規(guī)西藥帕羅西汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥烏梅丸內(nèi)服治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年5月至2019年8月廣州惠愛(ài)醫(yī)院收治的肝陽(yáng)虛型抑郁癥患者92例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)抑郁癥的診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-3)[4]中制定的診斷內(nèi)容，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale-17 for depression，HAMD-17)評(píng)分≥17分。(2)中醫(yī)診斷參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》[5]中肝陽(yáng)虛型郁證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，主證為情緒低落、疲乏氣短、兩脅脹悶及畏寒肢冷，次證為焦慮不安、健忘、煩躁、納差、驚悸及便溏，舌脈象為舌質(zhì)淡紅、脈弦弱；符合主證+次證3項(xiàng)，結(jié)合舌脈象，可確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合抑郁癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為肝陽(yáng)虛證；(2)年齡18～75歲；(3)近1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)抗抑郁藥等相關(guān)治療；(4)對(duì)研究知情，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物或軀體疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性抑郁者；(2)精神分裂癥、雙相障礙者；(3)嚴(yán)重自殺傾向者；(4)腦器質(zhì)性疾病者；(5)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；(6)心肺肝腎功能障礙者；(7)凝血功能障礙者；(8)意識(shí)不清、智力障礙者；(9)有酒精、藥物依賴史者；(10)妊娠或哺乳期婦女；(11)對(duì)研究藥物過(guò)敏者。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組患者中，男性20例，女性26例；年齡18～74歲，平均(38.5±7.4)歲；病程2個(gè)月至8年，平均(2.08±1.74)年。對(duì)照組患者中，男性19例，女性27例；年齡18～71歲，平均(37.0±9.5)歲；病程3個(gè)月至7年，平均(1.96±1.53)年。兩組患者的基線資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：QH-LW-20170513)。

1.2 方法

對(duì)照組患者口服鹽酸帕羅西汀片[規(guī)格：20 mg(以C19H20FNO3計(jì))]，起始劑量10 mg/d，1周內(nèi)增至20 mg/d，早餐頓服。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏梅丸(規(guī)格：每丸重3 g)口服，1日2丸，1日2～3次。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)HAMD-17：總分≤7分為正常，8～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，≥25分為重度抑郁。(2)副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)分：包括行為毒性(7項(xiàng))、化驗(yàn)異常(3項(xiàng))、神經(jīng)系統(tǒng)(5項(xiàng))、植物神經(jīng)系統(tǒng)(8項(xiàng))、心血管系統(tǒng)(5項(xiàng))和其他(7項(xiàng))6個(gè)方面，每項(xiàng)嚴(yán)重程度按0—4級(jí)評(píng)分，得分越高則副作用越明顯。總分根據(jù)所有項(xiàng)數(shù)進(jìn)行加權(quán)平均。(3)血清白細(xì)胞介素17(IL-17)、白細(xì)胞介素10(IL-10)：采集患者的外周靜脈血5 ml，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清IL-17、IL-10水平。(4)外周血Th17和Treg細(xì)胞水平：常規(guī)分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，進(jìn)行刺激、胞外和胞內(nèi)染色，上流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血中Th17、Treg細(xì)胞比例，操作均按說(shuō)明書進(jìn)行。(5)臨床療效。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

以治療前后HAMD-17評(píng)分的減分率作為療效指數(shù)(N)，N=(治療前后HAMD-17評(píng)分差值/治療前HAMD-17評(píng)分)×100%。臨床控制：N≥75%；顯效：N≥50%～<75%；有效：N≥25%～<50%；無(wú)效：N<25%?？傆行?(臨床控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為93.48%(43/46)，明顯高于對(duì)照組的73.91%(34/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note: vs.control group,#P<0.05

2.2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)HAMD-17評(píng)分比較

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者HAMD-17評(píng)分均逐漸降低；治療第2、4及8周末時(shí)，兩組患者HAMD-17評(píng)分較治療前明顯降低，且觀察組患者HAMD-17評(píng)分較對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)HAMD-17評(píng)分比較，分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,*P<0.05; vs.control group at the same time points,#P<0.05

2.3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)TESS評(píng)分比較

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者TESS評(píng)分均逐漸降低；治療第2、4及8周末時(shí)，兩組患者TESS評(píng)分較治療第1周末時(shí)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但治療第1、2、4及8周末時(shí)，兩組患者TESS評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)TESS評(píng)分比較分)

注：與本組治療第1周末比較，*P<0.05

Note: vs.the same group at the first week after treatment,*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后Th17/Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組患者外周血Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平較本組治療前明顯降低，外周血Treg細(xì)胞比例和血清IL-10水平則較本組治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且與對(duì)照組治療后相比，觀察組患者同期外周血Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平明顯降低，而外周血Treg細(xì)胞比例和血清IL-10水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后Th17/Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,*P<0.05; vs.control group after treatment,#P<0.05

3 討論

近年來(lái)，隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快，抑郁癥的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，SSRI等為該病的主要治療藥物，帕羅西汀為常用的SSRI，其通過(guò)抑制突觸間隙5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT含量，發(fā)揮相應(yīng)的治療作用[6-7]。目前，該藥被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療中，研究結(jié)果證實(shí)，其能減輕抑郁心境及伴隨的緊張、焦慮與軀體癥狀[8]。抑郁癥的發(fā)病除了與5-HT功能失調(diào)有關(guān)，也與去甲腎上腺素功能不足、膽堿能系統(tǒng)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及免疫功能異常等多種病理因素有關(guān)，作用機(jī)制十分復(fù)雜，因此，單純給予帕羅西汀治療很難取得理想的治療效果[9]。為提高抑郁癥療效，臨床在給予帕羅西汀的同時(shí)常聯(lián)合其他方法治療，如聯(lián)合中醫(yī)藥治療后多數(shù)患者可取得滿意療效。

抑郁癥屬中醫(yī)“郁證”范疇，肝陽(yáng)虛弱所致陽(yáng)郁神頹是該病的病機(jī)之一[10]。《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》記載，“氣虛為陽(yáng)虛之漸，陽(yáng)虛為氣虛之極”。肝陽(yáng)不足，疏泄失司，虛寒內(nèi)生，即為肝陽(yáng)虛證，可見(jiàn)怏怏不樂(lè)、抑郁善恐、兩脅堅(jiān)脹、面有青色及形寒肢冷等癥，舌質(zhì)淡紅，脈弦弱。肝陽(yáng)虛型郁證的病因病機(jī)復(fù)雜，先天陽(yáng)氣不足，久病可加重，氣血不暢，由郁致虛，寒氣乘虛而入，久之成虛寒之證；或因情志不遂，熬夜，勞累，耗損陽(yáng)氣，形成肝陽(yáng)虛證。肝主疏泄，有賴陽(yáng)氣之溫煦，若肝陽(yáng)虛弱，則升發(fā)無(wú)力，肝主疏泄失司，可致氣機(jī)不暢，情志失調(diào)，表現(xiàn)為情緒低落、神情萎靡。肝陽(yáng)溫煦不足，則可引發(fā)形寒肢冷、脅痛腹痛、失眠多夢(mèng)及精神恍惚等癥狀?；诟侮?yáng)虛型郁證的病因病機(jī)，治宜溫煦肝陽(yáng)、補(bǔ)益肝氣。烏梅丸出自東漢·張仲景的《傷寒雜病論》，是厥陰篇之主方，被廣泛應(yīng)用于頑固性失眠[11]、腦卒中后睡眠障礙[12]等疾病。該方除黃柏、黃連屬寒，清肝陽(yáng)郁熱以外，其余藥物均屬溫性，全方以溫為主，著重于臟寒之證的治療，方中烏梅、當(dāng)歸等走肝經(jīng)，因而可用于肝陽(yáng)虛證的治療中[13]。烏梅丸方中，烏梅味酸性斂，具有補(bǔ)肝、斂肝、泄熱和生津的功效；桂枝、附子、細(xì)辛、干姜及川椒可溫煦肝陽(yáng)，助其升發(fā)透達(dá)；當(dāng)歸、人參補(bǔ)肝益氣；黃柏、黃連清熱瀉火，可清降陽(yáng)郁上沖之熱。諸藥合用，可奏溫煦肝陽(yáng)、補(bǔ)益肝氣、清上溫下之功效。本研究中，觀察組患者在帕羅西汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合烏梅丸內(nèi)服治療后的總有效率高于對(duì)照組，HAMD-17評(píng)分較對(duì)照組降低更快、更明顯；提示烏梅丸+帕羅西汀治療肝陽(yáng)虛型抑郁癥的療效顯著。同時(shí)，有研究結(jié)果顯示，烏梅丸有助于減輕對(duì)抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)，體現(xiàn)了烏梅丸的增效減毒作用[14]。

近年來(lái)，隨著抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的深入以及免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于抑郁癥與免疫功能異常的聯(lián)系逐漸受到臨床重視[15]。抑郁癥患者機(jī)體內(nèi)多存在不同程度的免疫異常狀態(tài)，而隨著抑郁癥病情的治愈或好轉(zhuǎn)，患者體內(nèi)免疫紊亂狀態(tài)逐漸恢復(fù)正常[16]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生與T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)[17]。Treg與Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的不同亞群，生物學(xué)效應(yīng)不同。其中Th17細(xì)胞在各種炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用，通過(guò)分泌抗炎因子或抑制T淋巴細(xì)胞維持免疫耐受。研究結(jié)果顯示，外周血Th17/Treg比例失衡與抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程有關(guān)[18]。Th17細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IL-17，IL-17具有強(qiáng)效促炎作用，Treg細(xì)胞可分泌IL-10等負(fù)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，關(guān)于這二者在抑郁癥等情緒障礙患者血清中表達(dá)的研究較少。張欣[19]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者合并焦慮情緒時(shí)，其血清IL-17含量會(huì)明顯升高，IL-10含量明顯降低，且隨著焦慮情緒的加劇，上述細(xì)胞因子水平變化更明顯。林俊錦等[20]比較了老年抑郁癥伴焦慮患者與健康體檢者的血清IL-17水平，結(jié)果顯示，前者血清IL-17水平明顯更高。本研究中，兩組患者治療后外周血Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg比值及血清IL-17水平均較本組治療前明顯降低，外周血Treg細(xì)胞比例和血清IL-10含量則均明顯升高；即兩種治療方案均能有效調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)外周血Th17/Treg細(xì)胞平衡。但觀察組患者上述指標(biāo)的改善更明顯，表明烏梅丸聯(lián)合帕羅西汀相對(duì)于單獨(dú)使用帕羅西汀能進(jìn)一步糾正肝陽(yáng)虛型抑郁癥患者外周血Th17/Treg細(xì)胞失衡狀態(tài)，進(jìn)而改善其病情。

綜上所述，烏梅丸聯(lián)合帕羅西汀治療肝陽(yáng)虛型抑郁癥的整體療效良好，起效快，HAMD-17評(píng)分降低更顯著，且不良反應(yīng)隨著療程的延長(zhǎng)而逐漸減輕。該聯(lián)合用藥方案可能通過(guò)良性調(diào)控血清Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)、維持外周血Th17/Treg細(xì)胞平衡的途徑，發(fā)揮良好的抗抑郁效果。