程 皓，劉 坤，王 璐，湯瑤瑤，王艷波

(南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科，江蘇 南京 210000)

肺炎是兒童常見(jiàn)病和多發(fā)病，肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是小兒社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的重要病原體之一，肺炎支原體肺炎(mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP)患者數(shù)占小兒CAP患者數(shù)的10%～40%，已引起兒科醫(yī)師的廣泛關(guān)注[1]。MPP患兒以發(fā)熱和咳嗽為主要表現(xiàn)。2017年《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》指出，中西醫(yī)療法在小兒MPP治療中取得了良好效果，故建議臨床采用中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)外合治的綜合方案治療MPP，以期提高M(jìn)PP的臨床療效[2]。其中西醫(yī)的常規(guī)綜合治療主要包括2個(gè)方面，即抗MP感染與對(duì)癥治療。中醫(yī)治療則以內(nèi)外合治綜合方案為主，具體包括外治療法、中藥辨證口服及靜脈滴注治療[3]。目前，以阿奇霉素為首選的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是抗MP治療的一線藥物[4]。小兒MPP在中醫(yī)歸屬于“肺炎喘咳”“外感熱病”范疇。痰熱濃煎劑為南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)協(xié)定方，是以中醫(yī)治療肺熱喘證的代表方——麻黃杏仁甘草石膏湯(出自東漢·張仲景《傷寒論》)為基礎(chǔ)方配制而成，有清熱滌痰、泄肺開(kāi)閉之效，主治小兒MPP痰熱閉肺證。本研究以MPP患兒為研究對(duì)象，采用痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療，觀察該治療方案的有效性及其對(duì)患兒氣道炎癥的影響，以探討該方案治療小兒MPP的干預(yù)效果及可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年4月至2019年3月我院收治的小兒MPP患者86例，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足MPP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合痰熱閉肺證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)入組前無(wú)針對(duì)當(dāng)前MPP的抗MP治療史；(4)患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)；(5)無(wú)潮氣呼吸肺功能檢查禁忌證；(6)年齡1～14歲，性別不限；(7)無(wú)阿奇霉素禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)痰熱濃煎劑中任何成分過(guò)敏者；(2)患兒或其家屬依從性較差者；(3)合并其他系統(tǒng)感染者；(4)伴有營(yíng)養(yǎng)不良、佝僂病等肺炎易感因素者；(5)肝腎功能不全者；(6)合并胸腔積液、肺不張等嚴(yán)重并發(fā)癥者；(7)難治性MPP者；(8)確診為支氣管異物、肺炎衣原體肺炎及肺結(jié)核等其他疾病者。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組患兒中，男性25例，女性18例；年齡1～12歲，平均(5.8±2.7)歲；發(fā)病至就診時(shí)間為12 h至11 d，平均(3.1±1.2)d；體重8.2～41.5 kg，平均(22.4±6.8)kg。對(duì)照組患兒中，男性23例，女性20例；年齡1～13歲，平均(5.7±3.0)歲；發(fā)病至就診時(shí)間為15 h至10 d，平均(3.4±1.0)d；體重8.6～42.1 kg，平均(23.5±7.2)kg。兩組患兒的基線資料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患兒均予以相同的一般治療(包括向家長(zhǎng)宣教MPP護(hù)理、呼吸道隔離等)，止咳、祛痰和退熱等對(duì)癥治療。對(duì)照組患兒在上述治療基礎(chǔ)上采用阿奇霉素治療，具體為：(1)先靜脈滴注注射用阿奇霉素(規(guī)格：0.25 g)治療，1次10 mg/kg，1日1次，每次給藥時(shí)間須≥60 min，連用3～5 d，停4 d；(2)繼而改為口服阿奇霉素顆粒(規(guī)格：0.1 g)治療，1次10 mg/kg，1日1次，餐后2 h服用，連用3 d，停4 d。觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用痰熱濃煎劑治療，處方為：蜜麻黃、甘草和炒芥子各2 g，法半夏3 g，蜜款冬花、陳皮、葶藶子和炒萊菔子各4 g，酒黃芩5 g，浙貝母、燀杏仁、虎杖、蜜百部和蜜桑白皮各6 g，魚(yú)腥草、石膏(先煎)各9 g；由我院中草藥房煎煮、濃縮制備，1日3次，1次7.5～15 ml。兩組患兒均以7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床表現(xiàn)緩解時(shí)間：記錄兩組患兒主要癥狀、體征(包括發(fā)熱、咳嗽及肺部啰音)的緩解時(shí)間。(2)潮氣呼吸肺功能檢查：采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的MasterScreen PAED型肺功能儀于治療前后對(duì)患兒行常規(guī)潮氣呼吸肺功能檢查，主要觀察呼吸頻率(RR)、潮氣量(VT/kg)、達(dá)峰容積比(VPEF/VE)及吸/呼比(Ti/Te)等參數(shù)。受試者充分鎮(zhèn)靜后，取仰臥位，將合適的面罩扣緊患兒口鼻，并與流量傳感器相連，儀器屏幕上會(huì)實(shí)時(shí)顯示患兒潮氣呼吸的流量和容積信號(hào)，最終檢查結(jié)果由儀器自動(dòng)生成。(3)血常規(guī)檢查：治療前后采用血細(xì)胞分析儀(法國(guó)ABX公司，型號(hào)Pentra 60)對(duì)兩組患兒行血常規(guī)檢查，主要觀察外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)絕對(duì)值變化。(4)呼出氣一氧化氮(FeNO)濃度測(cè)定：治療前后采用納庫(kù)侖呼氣分析儀(無(wú)錫尚沃，型號(hào)Sunvou-P100)常規(guī)測(cè)定受檢患兒FeNO濃度；患兒采樣時(shí)先呼出體內(nèi)氣體，而后經(jīng)儀器內(nèi)置一氧化氮(NO)過(guò)濾器吸氣，再進(jìn)行呼氣采樣，同時(shí)需注意控制呼氣時(shí)間為6 s、呼氣壓力應(yīng)>5 cm水柱等采樣參數(shù)。(5)血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定：治療前后采受檢患兒靜脈血3 ml，室溫(25 ℃)下靜置60 min，常規(guī)離心10 min后留取上清液，并凍存于-20 ℃冰箱中備測(cè)；選用酶標(biāo)儀(深圳雷杜，型號(hào)RT-6000)檢測(cè)血清嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、白三烯B4(LTB4)水平，試劑盒(酶聯(lián)免疫法)均購(gòu)自上海研生實(shí)業(yè)，操作均按說(shuō)明書(shū)。(6)臨床療效。(7)安全性：記錄兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：治療7 d后，患兒臨床癥狀(包括發(fā)熱、咳嗽等)基本消失，治療14 d后，胸部X線檢查結(jié)果和肺部體征正常；顯效：治療7 d后，患兒臨床癥狀(包括發(fā)熱、咳嗽等)減輕，治療14 d后，胸部陰影明顯吸收、肺部體征好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀、體征(如發(fā)熱、咳嗽及肺部啰音等)無(wú)改善，甚或加重；總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組治療后比較，▼P<0.05

Note: vs.control group after treatment,▼P<0.05

2.2 兩組患兒主要臨床表現(xiàn)改善時(shí)間比較

觀察組患兒退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間及X線陰影消失時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒主要臨床表現(xiàn)改善時(shí)間比較

注：與對(duì)照組治療后比較，▼P<0.05

Note: vs.control group after treatment,▼P<0.05

2.3 兩組患兒治療前后潮氣呼吸肺功能指標(biāo)水平比較

治療后，兩組患兒RR水平明顯低于治療前，VT/kg、VPEF/VE及Ti/Te水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患兒上述潮氣呼吸肺功能參數(shù)改善效果較對(duì)照組同期更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后潮氣呼吸肺功能指標(biāo)水平比較

注：與本組治療前比較，▽P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▼P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,▽P<0.05; vs.control group after treatment,▼P<0.05

2.4 兩組患兒氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療后，兩組患兒外周血EOS絕對(duì)值、FeNO濃度及血清ECP、LTB4含量均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患兒外周血EOS絕對(duì)值、FeNO濃度及血清ECP、LTB4水平明顯低于對(duì)照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)水平比較

注：與本組治療前比較，▽P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▼P<0.05

Note: vs.the same group before treatment,▽P<0.05; vs.control group after treatment,▼P<0.05

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患兒發(fā)生腹瀉、惡心各1例；觀察組患兒發(fā)生惡心2例，口干1例。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，小兒MPP的病因主要包括2個(gè)方面，即外因(責(zé)之于感受風(fēng)熱之邪)和內(nèi)因(責(zé)之于小兒肺臟嬌嫩、衛(wèi)外不固)。痰熱閉肺證是小兒MPP的常見(jiàn)證型和極期階段，常因邪氣閉郁于肺，郁而化熱，熱傷肺津，肺失宣發(fā)肅降，水液輸化無(wú)權(quán)，留滯肺絡(luò)，煉液成痰，痰亦化熱，痰熱互結(jié)，閉阻肺絡(luò)，進(jìn)入極期，故治以清熱化痰、開(kāi)肺定喘[8]。本研究從中醫(yī)辨證論治的角度選用我院臨床經(jīng)驗(yàn)方——痰熱濃煎劑治療小兒MPP痰熱閉肺證。一項(xiàng)用藥規(guī)律聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，當(dāng)代醫(yī)家治療小兒MPP使用頻率較高的中藥材包括麻黃、石膏及杏仁等[9]，本研究納入病例為痰熱閉肺證，符合MPP早期用藥規(guī)律，蜜麻黃與石膏共同起到宣肺化痰平喘的功效。方中蜜麻黃歸肺、膀胱經(jīng)，有宣肺定喘之效，而石膏入肺、胃經(jīng)，清泄肺熱，兩者共為君藥；炒芥子溫肺利氣、開(kāi)膈消痰，法半夏、浙貝母清熱化痰，蜜款冬花、蜜百部潤(rùn)肺止咳，葶藶子降氣消痰，酒黃芩、虎杖和蜜桑白皮瀉肺熱，燀杏仁平喘、祛痰止咳，此十者共為臣藥；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，炒萊菔子消食導(dǎo)滯、下氣定喘，魚(yú)腥草清熱解毒，此三者共為佐藥；甘草為使藥，可祛痰止咳、清熱解毒且調(diào)和諸藥；全方共奏清熱化痰、宣肺止咳、肅肺平喘之效。這與痰熱閉肺型小兒MPP之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)相吻合。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，可通過(guò)與MP核糖體50S亞基的特殊靶位不可逆地結(jié)合，阻斷其轉(zhuǎn)肽作用及信使核糖核酸(mRNA)位移，從而選擇性干擾MP蛋白質(zhì)的合成，最終發(fā)揮強(qiáng)效的抗MP作用；此外，該藥還具有調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)氣道分泌和抗炎效應(yīng)等抗菌外作用。而對(duì)于MPP患兒的治療，選擇合適的藥物，且要依據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等特點(diǎn)以保證給藥方法正確，對(duì)保證用藥的治療效果具有十分重要的臨床意義[10]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，小兒MP感染采用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物(尤其是阿奇霉素)治療具有較好的緩解咳嗽和退熱的作用[11]。劉坤等[12]采用痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP，可明顯縮短患兒相關(guān)癥狀、體征的緩解時(shí)間，且能下調(diào)患兒血清炎癥因子水平，與本研究結(jié)果一致。

潮氣呼吸肺功能是小兒肺功能最基本的檢測(cè)技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果能反映受試者整個(gè)呼吸系統(tǒng)的功能改變情況。MPP患兒的肺功能損害主要是以小氣道阻塞性改變?yōu)樘卣?，具體表現(xiàn)為RR升高及VT/kg、VPEF/VE及Ti/Te降低等潮氣呼吸肺功能參數(shù)異常。本研究中，觀察組患兒的總有效率達(dá)95.3%，明顯高于對(duì)照組的81.4%，患兒主要臨床表現(xiàn)的改善時(shí)間均明顯短于對(duì)照組；治療后，觀察組患兒潮氣呼吸肺功能相關(guān)參數(shù)的改善效果均較對(duì)照組同期更顯著，這與既往研究結(jié)果基本一致[13]。說(shuō)明小兒MPP采用痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療較單獨(dú)使用阿奇霉素治療的效果更為突出。岑凱瑩等[14]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桑白皮、魚(yú)腥草的水提物均具有抑制MP的作用，且兩者配伍的水提物抗MP的效果更強(qiáng)。另外，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，麻黃杏仁甘草石膏湯作為張仲景名方，可抗急性肺損傷(主要可能通過(guò)調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn))，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及炎癥物質(zhì)釋放，鎮(zhèn)咳平喘，調(diào)節(jié)免疫功能[15]。以上單味中藥和相關(guān)藥對(duì)的多靶點(diǎn)、針對(duì)性藥理作用或許是本研究加用痰熱濃煎劑治療小兒MPP增效的重要原因之一。同時(shí)，本研究中所有患兒均未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件，可見(jiàn)本聯(lián)合用藥方案(痰熱濃煎劑+阿奇霉素)的安全性較好。

外周血EOS絕對(duì)值能間接反映MPP患兒氣道炎癥狀態(tài)，同時(shí)是一項(xiàng)判斷患兒預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。NO主要來(lái)源于氣道等組織的上皮細(xì)胞，是體內(nèi)重要的氣體信號(hào)分子，當(dāng)氣道在病理因素(如炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等)刺激下，會(huì)上調(diào)其上皮細(xì)胞內(nèi)的誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)表達(dá)水平，并使iNOS的活性增強(qiáng)，以致NO過(guò)量生成和釋放，造成FeNO濃度升高，因此，F(xiàn)eNO可作為直接量化MPP患兒氣道炎癥的非創(chuàng)傷性標(biāo)志物之一[16]。當(dāng)MP感染后，首先MP在下呼吸道寄生，可對(duì)機(jī)體組織造成直接損傷，隨著感染的持續(xù)加重，導(dǎo)致氣道炎癥加劇，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)不斷在體內(nèi)蓄積，引起EOS異常增殖、活化，并向氣道聚集、浸潤(rùn)，同時(shí)釋放ECP等炎癥介質(zhì)，繼而放大氣道炎癥反應(yīng)，以致氣道平滑肌和上皮細(xì)胞的病理?yè)p傷進(jìn)一步加重[17]。LTB4屬于白三烯家族成員，主要來(lái)源于活化的中性粒細(xì)胞(NEUT)和巨噬細(xì)胞，具有活化與趨化炎癥細(xì)胞的生物學(xué)活性，還可通過(guò)釋放多種酶類(lèi)(如彈性蛋白酶、溶菌酶等)及氧自由基、加速細(xì)胞脫顆粒、與NEUT結(jié)合及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)等多種方式，參與小兒MPP氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展[18]。林香花等[19]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草中的有效成分甘草次酸可能通過(guò)選擇性減少EOS產(chǎn)生、抑制炎癥因子[如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素13等]表達(dá)等方式，起到拮抗氣道炎癥的作用。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，半夏提取物可能通過(guò)抑制TNF-α等炎癥因子表達(dá)的途徑，上調(diào)肺組織中水通道蛋白5的表達(dá)，從而達(dá)到治療急性肺損傷的目的[20]。本研究中，觀察組患兒治療后外周血EOS絕對(duì)值和FeNO濃度等氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)的改善效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組同期，提示痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP的增效機(jī)制可能與抑制氣道炎癥關(guān)系密切。

綜上所述，痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP的整體療效良好，可迅速促進(jìn)患兒主要臨床表現(xiàn)的緩解，改善肺功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，且安全性較佳。但對(duì)于該治療方案的療效與安全性及可能的作用機(jī)制仍需進(jìn)行更深入研究并加以證實(shí)。