鄭 姍，黃必義，李 竟

(桂林市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林 541002)

中藥注射劑是在中藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新劑型，是中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的科技成果，中藥注射劑在使用時(shí)可直接使藥物作用于血液或肌肉，具有生物利用度高、起效快等優(yōu)點(diǎn)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床[1-3]。伴隨中藥注射劑的頻繁使用，其不合理用藥情況也日漸凸顯，對患者的生命健康產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。近年來，在《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中，中藥注射劑作為國內(nèi)用藥安全風(fēng)險(xiǎn)較大的一類藥物，依然存在不合理用藥現(xiàn)象[4-5]。因此，分析中藥注射劑的不合理用藥醫(yī)囑情況，進(jìn)一步保障患者安全用藥，已成為臨床藥學(xué)工作的重點(diǎn)。帕累托圖分析法是一種分析管理技術(shù)，是通過運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對質(zhì)量問題、事物進(jìn)行排隊(duì)，并把握住主要矛盾，同時(shí)以測評表面最常發(fā)生的數(shù)據(jù)及相關(guān)頻數(shù)為根據(jù)，提供匯總數(shù)據(jù)[6-7]。臨床分析中可通過帕累托圖分析法對用藥情況的主要和次要因素進(jìn)行區(qū)分，控制不合理用藥情況，為加強(qiáng)中藥注射劑用藥干預(yù)提供參考。故本研究選取桂林市人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)中藥注射劑的使用情況進(jìn)行分析，以期為臨床藥師指導(dǎo)中藥注射劑的合理使用提供數(shù)據(jù)支撐，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院住院系統(tǒng)電子病歷平臺，選取2016年1月至2019年8月已歸檔的出院患者電子病歷1 019份，病歷醫(yī)囑中均使用了中藥注射劑，中藥注射劑以國藥準(zhǔn)字“Z”開頭為準(zhǔn)。將住院時(shí)間≤3 d的病歷剔除后，最終收集病歷1 000份。

1.2 方法

我院臨床藥師以《中藥注射劑臨床使用基本原則》[8]、藥品說明書和《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》[9]等為點(diǎn)評依據(jù)，采用回顧性點(diǎn)評方法，對所選取的病歷中中藥注射劑的用藥合理性進(jìn)行分析，內(nèi)容主要包括中藥注射劑的適應(yīng)證、用法與用量、使用溶劑及配制濃度、單獨(dú)或配伍使用、存在配伍禁忌的藥物接瓶輸注而不沖管、遴選藥品不適宜、療程和重復(fù)用藥等。臨床藥師每季度對中藥注射劑不合理使用醫(yī)囑進(jìn)行匯總點(diǎn)評，并上報(bào)醫(yī)務(wù)部、醫(yī)院感染管理科；醫(yī)院感染管理科將點(diǎn)評結(jié)果和合理用藥建議在院內(nèi)辦公自動化系統(tǒng)中進(jìn)行公布，與出現(xiàn)不合理用藥情況的臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通，督促其整改。

1.3 繪制帕累托圖

采用Excel 2017軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，對中藥注射劑不合理用藥情況進(jìn)行分類，按構(gòu)成比進(jìn)行排序。根據(jù)帕累托圖分類原則，按照重要性將因素分為A、B、C共3類。其中A類為主要因素，累計(jì)構(gòu)成比區(qū)間范圍為0%～80%，；B類為次要因素，累計(jì)構(gòu)成比區(qū)間范圍為80%～90%；C類為一般因素，累計(jì)構(gòu)成比區(qū)間范圍為90%～100%。直方圖中橫坐標(biāo)為不合理用藥類型，縱坐標(biāo)為不合理用藥類型出現(xiàn)的總頻次，再以橫坐標(biāo)為基準(zhǔn)，將直方圖和折線圖合并，進(jìn)一步繪制帕累托圖。采用帕累托圖分析可便捷找出不合理用藥類型的主要、次要因素，重點(diǎn)突出，便于后續(xù)研究。

2 結(jié)果

2.1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類型分布及因素類型

在篩選出的符合要求的1 000份中藥注射劑病歷中，658份存在不合理用藥情況(占65.80%)，共涉及8種不合理用藥類型；不合理用藥累計(jì)頻次為879次，其中頻次數(shù)排序居前3位的為用量不適宜、選擇溶劑不適宜和適應(yīng)證不適宜，頻次數(shù)構(gòu)成比分別為27.99%、25.82%和18.66%，見表1。

表1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類型分布及因素類型

2.2 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類型的帕累托圖

中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類型的帕累托圖見圖1。由圖1可見，中藥注射劑醫(yī)囑不合理應(yīng)用的主要因素為用法用量、選擇溶劑及適應(yīng)證不適宜；次要因素為未單獨(dú)使用；一般因素為存在配伍禁忌的藥物接瓶輸注而不沖管、遴選藥品不適宜、療程不當(dāng)及重復(fù)用藥。

圖1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類型的帕累托圖

3 討論

3.1 不合理用藥主要因素分析

3.1.1 用量不適宜：用量不適宜主要表現(xiàn)為用法不適宜、給藥劑量不足(溶劑量多)及過量(溶劑量少)等方面。例如，丹紅注射液藥品說明書中的成人用量為1次20～40 ml，加入5%葡萄糖注射液100～500 ml，1日1～2次。而調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有病歷中使用丹紅注射液40 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，溶劑量少，而中藥注射劑用量過多。有病歷中使用注射用燈盞花素20 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml。注射用丹參(凍干)藥品說明書中要求加入的溶劑量為500 ml，但本調(diào)查中有醫(yī)囑使用250 ml的溶劑量，造成藥物濃度過高。中藥注射劑的濃度與微粒成正比，微粒數(shù)增加，不溶性微粒則超過《中華人民共和國藥典》中的有關(guān)規(guī)定；同時(shí)，用量增加，則不溶性微粒增多，易導(dǎo)致靜脈炎、肺栓塞等不良反應(yīng)發(fā)生[10]。本調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，2例腦水腫所致的腫脹患者在治療中使用注射用七葉皂苷鈉15 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，而藥品說明書中的規(guī)定為注射用七葉皂苷鈉5～10 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，醫(yī)囑中藥物濃度過高，藥物使用過量；有醫(yī)囑使用銀杏達(dá)莫注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，而藥品說明書中規(guī)定的靜脈滴注成人用量為10～25 ml+5%～10%葡萄糖注射液500 ml；有醫(yī)囑使用痰熱清注射液30 ml+0.9氯化鈉注射液100 ml，而藥品說明書中規(guī)定的成人常用量為1次20 ml，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 ml；均屬于單次給藥劑量過量(溶劑量少)，濃度過高的情況。另外，部分病歷中超劑量使用注射用血塞通、注射用丹參(凍干)，藥品說明書中要求注射用丹參(凍干)的日劑量為0.4 g、注射用血塞通的日劑量為400 mg，而本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)我院部分患者使用注射用丹參(凍干)的日劑量為0.8 g、注射用血塞通的日劑量為450～500 mg，均為用量不適宜，超劑量用藥。因此，建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定選擇溶劑量(特殊情況除外)，防止超劑量用藥，避免不良事件的發(fā)生。

3.1.2 選擇溶劑不適宜：選擇溶劑不適宜主要集中在血必凈注射液、丹紅注射液等。例如，56例患者使用血必凈注射液50 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，而藥品說明書中要求血必凈注射液50～100 ml+0.9%氯化鈉注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，屬于選擇溶劑不適宜且藥物濃度過低；105例患者使用丹紅注射液的溶劑為0.9%氯化鈉注射液，而藥品說明書中要求以5%葡萄糖注射液為溶劑，屬于選擇溶劑不適宜；還有將參麥注射液40 ml加入0.9%氯化鈉注射液500 ml中，導(dǎo)致不溶性微粒增加，為選擇溶劑不適宜。一般而言，中藥注射劑的溶劑以葡萄糖溶液較為適宜，因?yàn)橹兴幾⑸鋭┧煞州^為復(fù)雜，且多為大分子有機(jī)物，加入電解質(zhì)如0.9%氯化鈉溶液會因鹽析作用而使大分子物質(zhì)析出，增加輸液中不溶性微粒的數(shù)量，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加或藥物療效降低[11]。國家藥品監(jiān)督管理局(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局)在2012年8月發(fā)布了《關(guān)于修訂紅花注射液說明書的通知》，對稀釋液的種類進(jìn)行了嚴(yán)格要求，不得隨意改變[12]；但對于糖尿病等特殊患者，可采用的溶劑為0.9%氯化鈉注射液，但需現(xiàn)配現(xiàn)用。有文獻(xiàn)報(bào)道，以0.9%氯化鈉注射液為紅花注射液的溶劑，其不溶性微粒聚集和增多，pH、微粒雖略有變化，但與《中華人民共和國藥典》的要求相符[13]。本調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，有病歷使用鴉膽子油乳注射液20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，而藥品說明書中規(guī)定鴉膽子油乳注射液需采用0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋。該藥為油與乳化劑制成的滅菌乳狀液體，在0.9%氯化鈉注射液中易于溶解、穩(wěn)定性高，而我院醫(yī)師采用5%葡萄糖注射液作為溶劑可能影響藥物成分及療效，屬于選擇溶劑不適宜。因此，臨床醫(yī)師在對患者的臨床治療中，需規(guī)范用藥，按照藥品說明書用藥。

3.1.3 適應(yīng)證不適宜：主要表現(xiàn)為超說明書用藥等方面。本調(diào)查中，活血化瘀類中藥注射劑的使用較多，如丹紅注射液的藥品說明書中指出，該藥主要用于治療瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)，冠心病、心絞痛等，而臨床上被應(yīng)用于外科手術(shù)室的骨折患者；血必凈注射液具有活血化瘀、通脈解毒之效，主要用于感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征等的治療，而臨床上診斷為腦囊結(jié)石切除術(shù)的患者，術(shù)后3 d內(nèi)血象只為應(yīng)激性升高，不存在感染、發(fā)熱等炎癥反應(yīng)，部分臨床醫(yī)師使用了血必凈注射液，屬于適應(yīng)證不適宜；冠心寧注射液具有活血化瘀、養(yǎng)心通脈之效，主要用于冠心病、心絞痛等的治療，而在我院外科骨折手術(shù)患者中也發(fā)現(xiàn)使用了該藥；注射用丹參(凍干)主要用于心絞痛、冠心病胸悶等的治療，而部分醫(yī)師將其用于消化內(nèi)科急性胰腺炎患者，導(dǎo)致藥不對癥。還有其他中藥注射劑的使用，如參附注射液的藥品說明書中指出，該藥主要用于陽氣暴脫的厥脫癥、陽虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡等疾病的治療，而在臨床上被擴(kuò)大應(yīng)用于白血病、急性胰腺炎及支氣管肺炎患者，導(dǎo)致藥不對癥。超說明書用藥雖有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-16]，但缺乏高質(zhì)量的臨床研究或系統(tǒng)評價(jià)的依據(jù)。亦有研究結(jié)果表明，超說明書用藥會導(dǎo)致藥品不良事件發(fā)生[17]。因此，在用藥方面需嚴(yán)格遵守藥品說明書，避免藥不對癥、藥品不良事件的發(fā)生。

3.2 不合理用藥次要因素分析

未單獨(dú)使用：嚴(yán)禁混合配伍使用中藥注射劑，在《中藥注射劑臨床使用基本原則》中已有相關(guān)規(guī)定。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，79例患者醫(yī)囑中使用的參麥注射液、參附注射液、血塞通注射液及醒腦靜注射液等中藥注射劑中加入胰島素注射液，中藥注射劑與胰島素配伍主要用于治療合并糖尿病的患者，但未有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在中藥注射劑中配伍使用胰島素注射液，建議選擇無配伍禁忌的其他溶劑，如氯化鈉溶液、木糖醇溶液及果糖溶液等，并在使用過程中密切關(guān)注可能發(fā)生的不良反應(yīng)。本調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科有13例患者醫(yī)囑中將中藥注射劑配伍西藥注射劑使用，如醒腦靜注射液與注射用氯化鉀、胰島素注射液等藥物配伍使用，因不同的注射劑存在的熱原不同，而中藥注射劑一般具有較大的用量，與其他藥物配伍使用，易疊加熱原量，超過《中華人民共和國藥典》的規(guī)定限量[18]。另外，中藥注射劑配伍使用其他藥物，易改變pH，而中藥注射劑成分復(fù)雜，過低或過高的pH易使某些成分溶膠狀態(tài)被破壞或溶解度降低析出沉淀，產(chǎn)生不良反應(yīng)；還有因pH變化而使中藥注射劑中的皂苷、生物堿及氨基酸等成分發(fā)生水解、氧化及縮合等反應(yīng)，析出沉淀。有文獻(xiàn)報(bào)道，舒血寧注射液與復(fù)方丹參注射液配伍使用，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，并造成病例死亡[19]。因此，應(yīng)慎重聯(lián)合應(yīng)用中藥注射劑與其他注射劑，在對藥物相互作用不了解的情況下避免盲目合用，需單獨(dú)使用，避免因混合配伍用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

3.3 不合理用藥一般因素分析

3.3.1 存在配伍禁忌的藥物接瓶輸注而不沖管：例如，在使用頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星及氨溴索等藥物后，接瓶時(shí)直接使用痰熱清注射液，兩藥之間未使用溶劑沖管或間隔開使用。

3.3.2 遴選藥品不適宜：主要表現(xiàn)在兒童、老年及妊娠期婦女等特殊人群或肝腎功能不全患者選用存在安全隱患、潛在不良反應(yīng)等情況的藥物。例如，對顱內(nèi)出血患者使用醒腦靜注射液、丹紅注射液，屬禁忌證下用藥，所選藥品不適宜。為了避免上述情況的發(fā)生，醫(yī)師需掌握更多的藥物知識，了解患者身體機(jī)能狀態(tài)，熟悉特殊人群的生理特點(diǎn)，避免醫(yī)囑的復(fù)制粘貼。

3.3.3 療程不當(dāng)及重復(fù)用藥：本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，療程不當(dāng)為使用藥物1～3 d后就停止使用該藥，原因不明。臨床用藥時(shí)，要嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，保證用藥療程，使患者得到最佳治療，獲得滿意的臨床療效。重復(fù)用藥主要表現(xiàn)為活血化瘀類或抗腫瘤類中藥注射劑中2種聯(lián)合使用，如丹紅注射液聯(lián)合紅花注射液，導(dǎo)致重復(fù)用藥的發(fā)生。

綜上所述，帕累托圖法是按照發(fā)生頻率大小順序繪制直方圖，對改進(jìn)項(xiàng)目和所出現(xiàn)的問題按照重要程度依次排列而采用的圖表。本研究的創(chuàng)新之處在于對我院中藥注射劑不合理用藥醫(yī)囑采用帕累托圖法進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)主要因素、次要因素及一般因素，為臨床藥師指導(dǎo)用藥提供數(shù)據(jù)參考。同時(shí)，臨床藥師可針對不合理用藥因素進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，并可通過培訓(xùn)提高醫(yī)師的用藥專業(yè)知識，制訂干預(yù)措施，以規(guī)范中藥注射劑的合理應(yīng)用。