莊 偉,馬永剛

莊偉,馬永剛, 武警海警總隊(duì)醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省嘉興市 314000

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種常見慢性腸道疾病,臨床表現(xiàn)主要以腹瀉腹痛、里急后重、膿血便等癥狀為主,近年來隨著人們生活節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)改變,其發(fā)病率呈逐年上漲趨勢[1].目前該病的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與炎癥水平、遺傳因素、免疫功能異常等多種因素有關(guān).由于該病治療周期長,且病情易反復(fù),癌變風(fēng)險(xiǎn)較高,世界衛(wèi)生組織已將UC定義難治性疾病[2].目前臨床對于活動期UC的治療,多以糖皮質(zhì)激素類藥物為主,二丙酸倍氯米松是一種新型糖皮質(zhì)激素,抗炎效果較強(qiáng),對于UC治療可取得一定療效,但仍不理想[3].有學(xué)者指出,中醫(yī)藥對于UC的治療可發(fā)揮一定積極作用,其中虎地腸溶膠囊具有清熱涼血的功效,可用于UC的治療,但臨床對于該藥與二丙酸倍氯米松研究較少[4].因此,本研究通過對106例活動期UC患者進(jìn)行分組治療,探討虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸治療活動期UC的療效及機(jī)制,現(xiàn)報(bào)道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料:將2018-01/2019-10期間在我院接受治療的106例活動期UC患者納入研究,根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對照組(53例)和研究組(53例).兩組患者基礎(chǔ)性資料比較,均衡性較好(P＞0.05).詳見表1.

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)黏膜組織學(xué)確診; 活動期,且距最后一次緩解期3 mo以上; 自愿簽署知情同意書者; Sourtherland疾病活動指數(shù)＜10分.

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):合并肝腎等重要器官嚴(yán)重功能障礙者;對研究藥物過敏者; 妊娠或哺乳期患者; 合并其他腸道疾病者; 治療前1 mo接受過類固醇藥物治療者.

表1 兩組基礎(chǔ)性資料比較(n=53,mean±SD)

1.2 方法 兩組均給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19980148)口服,4片/次,4次/d.對照組采用丙酸倍氯米松乳膏(福元藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H34020372)3 mg灌腸治療,1次/d.研究組在對照組基礎(chǔ)上增用虎地腸溶膠囊(安徽九方制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z20020035),4粒/次,3次/d.兩組患者治療周期均為4 wk.

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效判定標(biāo)準(zhǔn):參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》制定療效判定標(biāo)準(zhǔn),治療后無腹瀉、腹痛、里急后重癥狀,膿血便消失,且每日大便次數(shù)未超過2次,結(jié)腸鏡檢查黏膜恢復(fù)正常,則為顯效; 治療后每日腹瀉3-6次,腹痛、里急后重、膿血便等癥狀有所緩解,結(jié)腸鏡檢查顯示有輕度炎癥,則為有效; 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),或加重者,則為無效; (2)中醫(yī)癥候總積分:參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見》[6],采用中醫(yī)證候積分對兩組患者病情進(jìn)行評估,包括腹痛、里急后重、肛門灼熱、腹瀉、膿血便五個(gè)維度,每個(gè)維度0-3分,分值與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān).癥候總積分為各維度分值總和; (3)血清炎性因子及結(jié)腸黏膜誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)水平:于治療前、治療后采集兩組患者空腹靜脈血4 mL,轉(zhuǎn)速5000 r/min作離心處理,取上層清液待測,白介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白介素-8 (interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)均采用URIT-8031全自動生化分析儀(購自武漢醫(yī)之家醫(yī)療設(shè)備有限公司)測定.并治療前、治療后行腸鏡檢查采集結(jié)腸黏膜活組織切片,采用化學(xué)比色法對iNOS進(jìn)行測定,試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司; (4)免疫功能:于治療前、治療后采集兩組患者空腹靜脈血4 mL,采用CyFlow Cube6流式細(xì)胞儀(購自廣州吉源生物科技有限公司)對T細(xì)胞亞群表達(dá)水平進(jìn)行測定.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料以(mean±SD)表示,采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用百分比表示,采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組治療總有效率比對照組高(92.45%vs77.36%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).詳見表2.

2.2 中醫(yī)癥候總積分 研究組治療后癥候總積分比對照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).詳見表3.

2.3 血清炎性因子及結(jié)腸黏膜iNOS 治療后研究組血清IL-6、IL-8、TNF-α及結(jié)腸黏膜iNOS水平均比對照組低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).詳見表4.

2.4 免疫功能 治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比對照組高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).詳見表5.

3 討論

目前治療活動期UC的一線藥物主要是糖皮質(zhì)激素類藥物,但傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素類藥物長期使用極易引發(fā)全身不良反應(yīng),使用劑量、頻率、時(shí)間均受到一定限制.作為一種新型糖皮質(zhì)激素,二丙酸倍氯米松抗炎效果更強(qiáng),可降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),且常用于灌腸治療,直接作用于病變部位,改善炎癥反應(yīng)的效果更強(qiáng),但仍不能讓人滿意[7].

近年來臨床逐漸把UC的治療研究方向轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥.UC在中醫(yī)上屬“久痢”范疇,病因多為濕熱蘊(yùn)腸,致使腸道傳導(dǎo)失司,血滯氣凝,腐敗成瘍并化為膿血[8].活動期UC無論是慢性復(fù)發(fā)型,還是處發(fā)型,多為濕熱標(biāo)實(shí)證,基于此理論,中醫(yī)對于UC的治療原則主要是健脾理氣化瘀清腸[9].作為中藥三類新藥,虎地腸溶膠囊具有涼血、清熱的功效.動物實(shí)驗(yàn)提示,虎地腸溶膠囊具有抗炎、止血、抗腹瀉的作用,目前臨床多將此藥用于治療溫?zé)崽N(yùn)結(jié)證,如非特異性UC等腸道疾病[10].本研究結(jié)果顯示,研究組治療后癥候總積分、治療總有效率比對照組高,表明虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸可提高活動期UC患者的治療效果改善臨床癥狀.究其原因在于,虎地腸溶膠囊主要成分有朱砂七、地榆、二色補(bǔ)血草、北敗醬、白花蛇舌草、白及、甘草、虎杖.其中朱砂七具有清熱解毒、止血止痛的功效; 地榆則有涼血止血、解毒斂瘡的功效,多用于治療痔血、血痢、水火燙傷等證; 二色補(bǔ)血草主要功效為止血補(bǔ)血、益脾散瘀; 北敗醬則有清熱清腫、排膿化瘀的功效,可用于痢疾、腸炎的治療; 白花蛇舌草、虎杖具有清熱解毒、止痛散瘀的功效,可用于治療腸癰、癤腫瘡瘍等證; 甘草則可調(diào)和諸藥,使各種藥物發(fā)揮更好的藥效; 諸藥合

用,達(dá)到抗炎、涼血、止痛的作用[11,12].且虎地腸溶膠囊毒副作用較少,長期毒性試驗(yàn)未見明顯毒性反應(yīng),較為安全[13].

表2 兩組臨床療效對比[n=53,n (%)]

表3 2組治療前后中醫(yī)癥候總積分對比(n=53,mean±SD)

表4 2組治療前后炎性因子及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶對比(n=53,mean±SD)

表5 2組治療前后免疫功能對比(n=53,mean±SD)

有研究指出,多種細(xì)胞因子參與了UC的發(fā)病過程,多具有明顯的致炎活性,加重UC的病變程度,其中一氧化氮(nitric oxide,NO)已被證實(shí)與UC密切相關(guān),NO水平過高可加重炎癥反應(yīng),對組織造成損傷[14].iNOS可通過對精氨酸產(chǎn)生催化作用合成NO,過量的NO則可促使脂質(zhì)、含硫基蛋白過氧化,對細(xì)胞能量代謝、DNA的復(fù)制產(chǎn)生影響,進(jìn)而降低機(jī)體免疫功能.IL-6是一種炎性因子,可對血管收縮產(chǎn)生抑制作用,其水平過高可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂,已有多項(xiàng)研究指出,UC患者血清IL-6水平明顯升高.IL-8是一種促炎癥因子,可調(diào)節(jié)血管通透性,在UC中表達(dá)水平明顯增強(qiáng)[15].IL-6、IL-8可刺激中性粒細(xì)胞,促進(jìn)超氧化物歧化酶釋放,對NO分解起到抑制作用,進(jìn)而增加iNOS活性,NO水平升高,加重UC病情.TNF-α是UC進(jìn)展的一種關(guān)鍵細(xì)胞因子,其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),IL-6等炎性因子水平異常升高可對TNF-α的釋放產(chǎn)生刺激,加重UC病情[16].本研究結(jié)果顯示,研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比對照組高,血清IL-6、IL-8、TNF-α及結(jié)腸黏膜iNOS水平均比對照組低,提示虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸治療活動期UC可有效降低炎性因子及iNOS水平,改善免疫功能.

綜上所述,虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸治療活動期UC的療效確切,可明顯緩解臨床癥狀,降低機(jī)體炎癥反應(yīng),并可調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜iNOS水平,改善免疫功能.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)發(fā)病率較高,且治療難度較大,目前臨床多給予糖皮質(zhì)激素類藥物治療,但效果欠佳.近年來,有學(xué)者將UC的治療方向指向中醫(yī)藥領(lǐng)域,虎地腸溶膠囊具有清熱涼血功效,可用于UC的治療,但聯(lián)合二丙酸倍氯米松灌腸的治療效果尚未可知.

實(shí)驗(yàn)動機(jī)

將虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸用于UC的治療,觀察其治療效果,為臨床治療活動期UC提供依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

探討虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸能否提高活動期UC治療的療效及具體發(fā)揮作用的機(jī)制.

實(shí)驗(yàn)方法

根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者分為對照組和研究組,對照組采用二丙酸倍氯米松灌腸治療,研究組采用虎地腸溶膠囊+二丙酸倍氯米松灌腸治療,對比兩組臨床療效、中醫(yī)證候積分、炎性因子水平、結(jié)腸黏膜誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、免疫功能等指標(biāo).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究達(dá)到試驗(yàn)?zāi)繕?biāo),研究組治療總有效率(92.45%)比對照組(77.36%)高,研究組治療后癥候總積分、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比對照組高,白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α及結(jié)腸黏膜iNOS水平均比對照組低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,建議采用虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸治療活動期UC.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸治療活動期UC具有一定可行性,可提高臨床療效,改善機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能,并可調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜iNOS水平.

展望前景

本研究尚存在一定不足:樣本量過少、未比較治療后不良反應(yīng)、未觀察遠(yuǎn)期療效等,且虎地腸溶膠囊結(jié)合二丙酸倍氯米松灌腸改善UC患者炎癥反應(yīng)、免疫功能等具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究論證.