代麗, 程宏, 葉骉飛

1西安高新醫(yī)院腫瘤放療科(陜西西安 710052)； 2陜西能源職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心(陜西西安 710052)； 3第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院腫瘤科(陜西西安 710052)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一組異質(zhì)性腫瘤，這類(lèi)腫瘤相對(duì)少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣性。隨著我們對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、治療以及生物學(xué)特點(diǎn)的不斷深入認(rèn)識(shí)，在過(guò)去的近30年里，發(fā)病率呈不斷增多趨勢(shì)[1]。胃腸道、胰腺等消化系統(tǒng)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)的發(fā)生部位，根據(jù)核分裂象數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)，WHO將消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)G1、NETG2和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，分級(jí)越高預(yù)后越差[2]。晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后更差。低鈉血癥是惡性腫瘤比較常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂，目前針對(duì)低鈉血癥的研究主要集中在作為手術(shù)及化療后患者的合并事件進(jìn)行研究。有關(guān)低鈉血癥和消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后關(guān)系研究報(bào)道很少，因此，本研究收集了148例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理資料和隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，深入分析其與低鈉血癥關(guān)系及對(duì)該類(lèi)患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月至2017年12月西安高新醫(yī)院消化系統(tǒng)NENs患者148例，所有患者經(jīng)病理診斷，收集性別、年齡、部位、腫瘤分級(jí)、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及血鈉濃度等資料。確診時(shí)年齡29～75歲，中位年齡56歲。148例患者中，原發(fā)腫瘤部位分別為：胃和胃食管結(jié)合部43例(29.0%)、胰腺37例(25.0%)、結(jié)直腸31例(20.9%)、食管25例(16.9%)、膽囊和膽管7例(4.7%)、腹膜后3例(2.0%)、闌尾1例(0.7%)、小腸1例(0.7%)。依2010年WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，NETG1 24例(16.2%)，NETG2 36例(24.3%)，NEC 88例(59.5%)。

1.2 方法 血鈉濃度的正常值為135～145 mmol/L，按照血鈉水平將患者分為低鈉血癥組(<135 mmol/L)、血鈉正常組(135～145 mmol/L)和高鈉血癥組(>145 mmol/L)。鑒于高鈉血癥組僅有2例患者，因此本研究將所有患者分為兩大組：低鈉血癥組(n=51)和非低鈉血癥組(n=97)。根據(jù)血鈉濃度的不同，低鈉血癥組又分為輕-中度低鈉血癥組(120～135 mmol/L)和重度低鈉血癥組(≤120 mmol/L)。所有患者均進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止日期為2018年5月，隨訪(fǎng)時(shí)間為1～60個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。應(yīng)用2檢驗(yàn)比較分類(lèi)變量，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并行Log-rank檢驗(yàn)；用Cox進(jìn)行多因素分析確定影響預(yù)后的獨(dú)立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 消化系統(tǒng)NENs患者的血鈉水平與臨床病理特征之間的關(guān)系 148例消化系統(tǒng)NENs患者的血鈉水平為109～152 mmol/L，中位水平為133 mmol/L。其中低鈉血癥組51例(34.5%)，非低鈉血癥組97例(65.5%)。兩組患者的臨床病理特征分析見(jiàn)表1。輕-中度低鈉血癥組29例，重度低鈉血癥組22例。低鈉血癥組患者NEC、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及ECOG 3～4分者比例顯著高于非低鈉血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 148例消化系統(tǒng)NENs患者的血鈉與臨床病理特征的關(guān)系 例(%)

2.2 生存率比較 所有148例消化系統(tǒng)NENs患者的1年生存率為89.6%，3年生存率為29.1%，中位生存時(shí)間為26個(gè)月，低鈉血癥組和非低鈉血癥組的中位生存時(shí)間分別為 18和29個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。亞組分析顯示，重度低鈉血癥組的生存期短于輕-中度低鈉血癥組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見(jiàn)圖2。

2.3 影響因素分析 通過(guò) Kaplan-Meier法對(duì)所有因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分及血鈉水平與患者總生存有關(guān)(P<0.05)，年齡、性別、腫瘤直徑、WHO分類(lèi)和患者總生存無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表2。對(duì)單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.027)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.004)及低鈉血癥(P=0.030)是影響患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。低鈉血癥組患者的預(yù)后要明顯差于非低鈉血癥組患者。

圖1低鈉血癥組和非低鈉血癥組患者的生存曲線(xiàn)

圖2 輕-中度和重度低鈉血癥患者的生存曲線(xiàn)

3 討論

低鈉血癥是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂，由于抗利尿激素分泌不當(dāng)，即異位產(chǎn)生的抗利尿激素所引起的綜合征，被認(rèn)為是癌癥患者低鈉血癥的主要原因[3]。有研究顯示，疼痛、身體和情感壓力增大、因癌痛口服的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，以及惡心、嘔吐均可導(dǎo)致抗利尿激素分泌增加[4-6]。國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)道，接受順鉑、三藥聯(lián)合化療方案、安柔比星或伊立替康兩要聯(lián)合化療方案或高劑量順鉑(每周等效劑量20 mg/m2)患者低鈉血癥發(fā)生率高[7]。許多惡性腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、淋巴瘤、卵巢癌等，在其發(fā)生、發(fā)展的不同階段均會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥，依據(jù)惡性腫瘤的類(lèi)型及所處的階段不同，其發(fā)生率也有差別[8-12]。

表2 影響消化系統(tǒng)NENs患者預(yù)后的單因素分析

一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約有3.4%的惡性腫瘤患者伴有低鈉血癥[13]。本研究結(jié)果顯示，148例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中有51例伴有低鈉血癥，發(fā)病率為34.5%，要高于以前的報(bào)道數(shù)據(jù)，可能的原因考慮為本研究對(duì)象均為消化系統(tǒng)的NENs患者。有報(bào)道肺癌患者低鈉血癥的發(fā)生率高達(dá)20%～76%[14-15]。

本研究全組148例消化系統(tǒng)NENs患者，低鈉血癥和非低鈉血癥兩組患者在年齡、性別及腫瘤直徑方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NEC、體力狀況差(ECOG 3～4分)的患者更易發(fā)生低鈉血癥，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，低鈉血癥的發(fā)生率更高。國(guó)外已有研究結(jié)果顯示出同樣的結(jié)果[15]。通過(guò)單因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分及血鈉濃度是影響消化系統(tǒng)NENs患者生存期的主要因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而 Cox 回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和低鈉血癥是消化系統(tǒng)NENs患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)也有研究結(jié)果顯示發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為影響胃腸胰NENs患者生存的重要因素[16]。

低鈉血癥可能被認(rèn)為是惡性腫瘤患者一個(gè)負(fù)性的預(yù)后因素，已有關(guān)于這方面的文獻(xiàn)報(bào)道，低鈉血癥和較差的生存結(jié)局顯著相關(guān)。在多種惡性腫瘤的研究中也得出了同樣的結(jié)果，低鈉血癥和患者不良的預(yù)后顯著關(guān)系[15,17]。關(guān)于低鈉血癥與惡性腫瘤預(yù)后方面的文獻(xiàn)報(bào)道已有很多，但是目前國(guó)內(nèi)鮮有針對(duì)低鈉血癥與消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)系方面的研究報(bào)道。本研究148例消化系統(tǒng)NENs患者中，低鈉血癥組患者的中位生存期要明顯低于非低鈉血癥組，兩組患者的1年和3年生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此低鈉血癥組患者的生存期更短，預(yù)后更差。同時(shí)亞組分析顯示，和輕-中度低鈉血癥組患者相比，重度低鈉血癥組的生存期更短，預(yù)后更差。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在多數(shù)實(shí)體瘤患者中，伴有重度低鈉血癥者較輕-中度低鈉血癥者預(yù)后更差，有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。也許，低鈉血癥在一定程度上可以作為預(yù)測(cè)消化系統(tǒng)NENs患者預(yù)后的一個(gè)因素。在一項(xiàng)癌癥姑息治療的研究中顯示，經(jīng)過(guò)積極治療后低鈉血癥得到糾正的晚期癌癥患者要比低鈉血癥持續(xù)存在的患者獲得了更好的預(yù)后[19]，其病死率也明顯下降[20]。以此證明了低鈉血癥可作為癌癥患者疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志。本研究結(jié)果同樣顯示，ECOG 3～4分的患者較0～2分者更易發(fā)生低鈉血癥，以此，低鈉血癥也可間接反應(yīng)消化系統(tǒng)NENs患者病情的嚴(yán)重程度。

低鈉血癥導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后差的主要原因或機(jī)

表3 影響消化系統(tǒng)NENs腫瘤患者預(yù)后的多因素分析

制，目前我們知之甚少，也許是因?yàn)槟軌虍a(chǎn)生很多抗利尿激素的腫瘤細(xì)胞，其分化程度更差，惡性程度更高，或者是腫瘤細(xì)胞在其不斷的演化發(fā)展過(guò)程中還存在一些我們不得而知的潛在原因?？傊?，通過(guò)多變量分析顯示，低鈉血癥是消化系統(tǒng)NENs患者不良的預(yù)后因素。因此，在臨床工作中，伴有有低鈉血癥的惡性腫瘤患者，一定要通過(guò)飲食、藥物或其他等干預(yù)措施及時(shí)糾正低鈉血癥，從而改善低鈉血癥對(duì)患者生活質(zhì)量和預(yù)后的影響。

本研究的主要局限在于，它是回顧性研究，因此我們沒(méi)法分析低鈉血癥發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生低鈉血癥后患者的詳細(xì)情況和引起低鈉血癥的其他一些變量，以及患者的死亡和低鈉血癥的直接因果關(guān)系。然而我們的研究結(jié)果顯示出，低鈉血癥和消化系統(tǒng)NENs患者差的預(yù)后和患者病情的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系，從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)我們的研究也是值得的。