宋連成 張桂菊

[摘要] 特發(fā)性性早熟是兒童常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率較高，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。治療上，西醫(yī)治療手段單一，多采用促性腺激素釋放激素類似物或與生長激素聯(lián)合應(yīng)用;中醫(yī)藥治療本病優(yōu)勢明顯，在辨證論治、分型用藥的基礎(chǔ)上佐以中醫(yī)外治法治療效果顯著。在當(dāng)今新的醫(yī)學(xué)形勢下應(yīng)加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療研究，探索中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)外合治的有效方法。本文就特發(fā)性性早熟中西醫(yī)研究治療等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述，期望對這一疾病的治療有所助益。

[關(guān)鍵詞] 兒童;特發(fā)性性早熟;中西醫(yī)治療;綜述

[中圖分類號] R242? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0041-05

Research progress of traditional Chinese and Western medicine for idiopathic precocious puberty

SONG Liancheng1? ?ZHANG Guiju2

1.The First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250010， China; 2.Department of Pediatrics， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250010， China

[Abstract] Idiopathic precocious puberty has a high incidence， it is a common endocrine disease in children. Its etiology and pathogenesis are not completely clear. In terms of treatment， Western medicine has a single treatment method， which uses gonadotropin-releasing hormone analogs or combined with growth hormone. Traditional Chinese medicine has obvious advantages in treating this disease. On the basis of dialectical treatment and classification， combined with external treatment of Chinese medicine， the clinical effect is remarkable. This paper reviews the progress in research and treatment of idiopathic precocious puberty in traditional Chinese and Western medicine， looking forward to help with the treatment of this disease.

[Key words] Children; Idiopathic precocious puberty; Traditional Chinese and Western medicine treatment; Review

兒童性早熟常指女童在8歲前、男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育，臨床中女童多于男童[1]。性早熟可分為中樞性性早熟（CPP）和外周性性早熟（PPP），其中CPP中未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變者稱為特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）。ICPP最為多見，約占兒童性早熟的92%[2]。隨著生活水平的提高，近年來本病的發(fā)生率顯著增高[3]。性激素的提前分泌不僅會使骨骺提前融合，身材矮小，導(dǎo)致兒童心理障礙，影響兒童身心健康，而且給家長造成精神上跟照料上的負(fù)擔(dān)[4]。楊素蘭等[5]研究發(fā)現(xiàn)，近十年有關(guān)性早熟的論文發(fā)表數(shù)總體數(shù)量呈上升趨勢，反映出社會各界對這一問題的重視。本文就特發(fā)性性早熟的發(fā)病機(jī)制研究及中西醫(yī)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 中醫(yī)認(rèn)識

性早熟屬于西醫(yī)病名，縱觀歷代醫(yī)籍并無此病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”“月經(jīng)先期”“天癸早萌”等范疇。關(guān)于其病因病機(jī)，最早在《素問·上古天真論》中就有論述：“女子……二七，而天癸至，任脈盛，月事以時下，故能有子?！薄澳凶印?，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽合，故能有子?！贝硕沃刑岬教旃铮苷{(diào)節(jié)人生長、發(fā)育和生殖。鄒如政等[6]認(rèn)為，天癸使內(nèi)外生殖器及女子乳房、男子喉結(jié)及聲音等方面呈現(xiàn)特異性變化，促進(jìn)和維持男女第二性征，天癸萌發(fā)過早導(dǎo)致性早熟。小兒為稚陰稚陽之體，具有“肝常有余、腎常不足”的生理特點(diǎn)，病機(jī)上易出現(xiàn)陰陽平衡失調(diào)，腎虛肝旺，導(dǎo)致“天癸早萌”。中醫(yī)多從臟腑辨證，主要涉及腎肝脾三臟。

1.1.1 腎陰不足，陰虛火旺? 小兒腎常虛，在多種因素作用下，易導(dǎo)致腎陰不足，相火偏亢，天癸早至。石艷紅等[7]認(rèn)為，腎的陰陽失衡為本，小兒陽常有余而陰常不足，過食滋補(bǔ)之品或攝入含有激素等禽類或食物，使體內(nèi)陰陽平衡失調(diào)，陰虛火旺，相火妄動，天癸早至，出現(xiàn)一系列性早熟的表現(xiàn)。

1.1.2 肝氣郁結(jié)，化火傷陰? 肝主疏泄，若情志因素致肝氣郁結(jié)，郁久化火，火熱內(nèi)迫，疏泄失調(diào)，導(dǎo)致天癸萌發(fā)過早。王春榮等[8]認(rèn)為，小兒肝常有余，因疾病或精神因素導(dǎo)致疏泄失調(diào)，肝氣郁結(jié)，久之郁而化火，耗傷腎陰，而致相火偏旺，天癸早至。郭麗華等[9]則認(rèn)為，肝氣郁結(jié)就會導(dǎo)致天癸早至。

1.1.3 脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)蘊(yùn)? 小兒脾常不足，飲食不自知，損傷脾胃，導(dǎo)致運(yùn)化失司，水谷精微內(nèi)聚化為痰，日久化熱，痰熱互結(jié)、凝聚成核，可見乳核發(fā)育、脹痛不適。白敏等[10]認(rèn)為，小兒后天調(diào)護(hù)失當(dāng)，過食膏粱厚味，傷及脾胃，脾虛不運(yùn)，痰濕壅滯，沖任失司，引動天癸，痰濕為病，癥見多端，停積于乳房，則成乳核，痰濕下注，則為帶下。

1.1.4 其他? 余瑜等[11]認(rèn)為，心火偏亢亦是性早熟的重要病機(jī)，心主火，腎主水，心腎相交，水火互濟(jì)，小兒心常有余，心火亢盛，下灼腎陰，腎之陰陽平衡失調(diào)，腎陰不足，天癸早至，則致早熟。馬乃玨[12]認(rèn)為，胃強(qiáng)脾弱也會導(dǎo)致本病發(fā)生，陰虛內(nèi)熱造成胃強(qiáng)脾虛，濕熱化火，虛火上炎，發(fā)為本病。

1.2 西醫(yī)認(rèn)識

ICPP的發(fā)病機(jī)制及病因仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，當(dāng)前普遍認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制是人體下丘腦-垂體-性腺（HPGA）軸功能提前被激活，使促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量增加，導(dǎo)致性腺發(fā)育、分泌性激素，使第二性征呈現(xiàn)、功能成熟?；蛞蛩?、環(huán)境因素、生活方式因素、家庭因素等導(dǎo)致HPGA軸提前啟動的因素是當(dāng)今研究的重點(diǎn)。

1.2.1 基因因素? 多種疾病都有其特殊的致病基因，基因?qū)膊〉挠绊懸恢笔茄芯康臒狳c(diǎn)。葛偉等[13]認(rèn)為，基因突變是導(dǎo)致中樞性性早熟發(fā)生的重要因素，其中KISS1和KISS1R基因與HGPA軸提前啟動有關(guān)。但在臨床中，有關(guān)此類的報道很少見。國外臨床報道發(fā)現(xiàn)，MKRN3的無功能突變是調(diào)節(jié)性發(fā)育和生殖功能的關(guān)鍵因素，認(rèn)為MKRN3的變化可能會通過kisspeptin B對GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生影響，調(diào)控GnRH的分泌，引導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)青春期發(fā)育[14]。其中具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還在進(jìn)一步研究中。

1.2.2 環(huán)境因素? 當(dāng)今社會環(huán)境問題突出，環(huán)境污染對人健康的影響不可忽視。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EEDs）廣泛存在于日常接觸物中，具有雌激素樣活性，可以與靶器官上的雌激素受體結(jié)合，發(fā)育階段的器官對EEDs更為敏感，生活中過多接觸此類物質(zhì)會導(dǎo)致生殖器官和骨骼的提前發(fā)育。張司露等[15]選取EEDs的代表物對比觀察了性早熟兒童和健康兒童之間的差異，并分析其與患兒靶器官的發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果表明性早熟兒童EEDs暴露程度顯著高于健康兒童，EEDs可能與性早熟發(fā)病有關(guān)。另有研究表明，長期接觸塑料制品、使用成人洗護(hù)用品是導(dǎo)致青春發(fā)動時相提前的獨(dú)立影響因素[16]。

1.2.3 肥胖因素? 青少年多受到肥胖與形體問題的困擾，且多種疾病的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)。青春發(fā)動提前不僅與體脂率有關(guān)，與體脂分布亦有關(guān)聯(lián)。王鮮等[17]認(rèn)為，體脂百分比與體脂分布和青春發(fā)動時相密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，青春發(fā)動提前兒童的體脂含量與腰臀比高于發(fā)動正常者，且不存在性別差異，可能與肥胖兒童存在的胰島素與瘦素抵抗有關(guān)。

1.2.4 生活方式因素? 生活方式對人的影響是多方面且持續(xù)的，家長錯誤的生活方式會對兒童健康造成不良影響。袁芹琛[18]認(rèn)為，錯誤的生活方式是導(dǎo)致兒童性早熟的重要原因，運(yùn)動時間過少，睡眠時間短，長時間觀看電視都會導(dǎo)致兒童提前發(fā)育。楊博等[19]則認(rèn)為，接觸大眾傳媒是青春發(fā)動時相提前的影響因素，觀看情感類電視書籍研究及時間過長的兒童性早熟的發(fā)生率較高。

1.2.5 心理社會因素? 隨著社會的進(jìn)步，心理社會因素也越來越受到關(guān)注，國內(nèi)外都將心理社會因素納入研究當(dāng)中。生命早期的心理社會應(yīng)激會導(dǎo)致青春發(fā)動時相的改變，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變和早期編程紊亂有關(guān)。劉月影等[20]強(qiáng)調(diào)家庭環(huán)境在ICPP成因中的重要性，認(rèn)為過分干涉、懲罰嚴(yán)厲、父愛缺失的教養(yǎng)方式是性早熟的危險因素之一。丹麥一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)國際收養(yǎng)兒童性早熟的發(fā)生風(fēng)險是本地兒童的10～20倍，且與收養(yǎng)年齡相關(guān)，年齡越小發(fā)病風(fēng)險越大[21]。

1.2.6 其他因素? 趙志紅等[22]強(qiáng)調(diào)遺傳因素的作用，研究發(fā)現(xiàn)，母親初潮年齡早是兒童發(fā)生性早熟的危險因素。妊娠期不良因素暴露也會增加性早熟的風(fēng)險。國外有研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期煙草接觸和環(huán)境內(nèi)分泌干擾物接觸會增加女童月經(jīng)初潮提前的風(fēng)險[23]。

2 中西醫(yī)治療進(jìn)展

2.1 中醫(yī)辨證治療

2.1.1 從腎論治? 腎主藏精，“受五臟六腑之精而藏之”，主人生長發(fā)育，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，陰虛火旺是其主要病機(jī)，主張從腎論治本病，采取滋陰降火的治療方法。張亦群等[24]觀察滋陰瀉火與益腎填精中藥對ICPP女性患兒的臨床效果，將54例患兒隨機(jī)分為中藥組與西藥組，兩組各27例，中藥組治療第1階段服用滋陰瀉火方，第2階段服用益腎填精方，西藥組第1階段服用甲地孕酮，第2階段不服用藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組均能很好地抑制HGPA軸及內(nèi)生殖器官發(fā)育提前，但中藥組能明顯改善骨骼發(fā)育，改善最終身高。應(yīng)建紅等[25]將80例陰虛火旺型ICPP患兒隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組采用知柏降火湯（知母、澤瀉、牡丹皮、浙貝母、枳殼各9 g，黃柏、海藻各10 g，薏苡仁20 g，夏枯草、炒白芍各12 g，僵蠶、青皮各6 g），對照組采用達(dá)菲林治療，連續(xù)治療6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在總體有效率、中醫(yī)證候改善及安全性方面沒有明顯差異，中藥治療效果確切，值得臨床推廣。

2.1.2 從肝論治? 萬全在《育嬰家秘·五臟證治總論》中談到：“肝屬木，旺于春，春得少陽之氣，萬物之所以發(fā)生者也?！备沃魃l(fā)之氣，調(diào)暢人體氣機(jī)，部分性早熟患兒常伴煩躁易怒，面赤口苦、胸脅苦滿等癥狀，與肝經(jīng)密切相關(guān)，故醫(yī)家主張從肝論治，以疏肝瀉火為治療基本法。陳松鶴等[26]認(rèn)為，雖然ICPP的患兒腎陰不足為總綱，但其發(fā)病部位與足厥陰肝經(jīng)聯(lián)系密切，病機(jī)符合“調(diào)肝法”的治療原則，針對肝氣郁結(jié)、肝陽上亢、肝火偏旺病機(jī)，多用疏肝、平肝、清肝三法，根據(jù)兼證情況加減，實(shí)踐表明“調(diào)肝法”臨床療效明顯，具有中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢。景曉平等[27]運(yùn)用隨機(jī)對照的方法觀察復(fù)方逍遙合劑（牡丹皮、梔子、柴胡、茯苓、瓜蔞皮、當(dāng)歸、郁金、陳皮、浙貝母、牡蠣、黃柏、香附、白術(shù)、白芍）治療女童肝郁化火型特發(fā)性性早熟的臨床效果，與對照組逍遙丸相比，總體有效率偏高，且乳核直徑、卵巢容積、子宮容積成等有逐漸減小的趨勢。

2.1.3 從脾論治? ICPP患兒多存在乳房發(fā)育，歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，多主張從痰論治。劉淵在《醫(yī)學(xué)篡要》中提及“蓋痰之為物，雖為濕動，然脾健則無，脾弱則有”。故部分醫(yī)家主張從脾論治，以健脾化痰瀉火為基本法。趙鋆等[28]以健脾化痰、清熱散結(jié)為綱，治療痰熱互結(jié)型ICPP患兒，將140例患兒隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組用早熟方（方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中藥）;對照組用抗早2號方（方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麥芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中藥），治療周期3個月，結(jié)果顯示，患兒乳核直徑縮小，黃體生成素、雌二醇水平降低，子宮、卵巢容積無明顯變化，表明早熟方與抗早2號方均能顯著改善患兒的中醫(yī)證候及臨床癥狀，證實(shí)健脾化痰法確有療效。

2.2 西醫(yī)治療

2.2.1 促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）? 現(xiàn)階段臨床ICPP患兒的治療中，GnRHa是首選藥物，這類藥物不僅能對HPGA軸功能進(jìn)行抑制，而且能延緩骨齡超前發(fā)育，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對ICPP患兒的治療具有重要意義。其機(jī)制是對垂體產(chǎn)生刺激并分泌促性腺激素，抑制卵巢或睪丸功能，垂體受到長期刺激后就會進(jìn)入不應(yīng)期，促性腺激素的釋放減少，性類固醇降低。秦原等[29]用曲普瑞林治療60例ICPP患兒，效果明顯，且安全性較高，僅有1例患兒出現(xiàn)注射部位皮膚瘙癢，2例患兒出現(xiàn)出現(xiàn)輕微嘔吐，均可自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為5%。

2.2.2 生長激素聯(lián)合GnRHa治療? 生長激素能刺激長骨干骺端軟骨板的細(xì)胞分裂增值，促進(jìn)四肢長骨的線性生長，從而達(dá)到改善身高的目的。臨床當(dāng)中部分患兒應(yīng)用GnRHa治療后身高改善不理想，可以采用生長激素聯(lián)合GnRHa治療的方案。國內(nèi)一項(xiàng)系統(tǒng)性評價表明，生長激素聯(lián)合GnRHa治療可顯著提高效果，不僅提高增長生長速率，而且骨齡不會出現(xiàn)明顯的增長[30]。

2.2.3 心理輔助治療? 隨著社會發(fā)展，競爭加劇，心理因素在疾病中的作用越來越受到關(guān)注，臨床也多采用心理療法輔助治療。淡智華[31]認(rèn)為，及時合理的心理咨詢是本病治療措施的重要內(nèi)容。心理咨詢應(yīng)包括患兒及家長兩個方面。一方面，患兒會對自己身體變化產(chǎn)生好奇、害羞、恐懼的心理，也會被同齡兒取笑、孤立，對患兒心理造成創(chuàng)傷;另一方面，家長也會因孩子身體變化、身高增長等問題產(chǎn)生焦慮。因此在ICPP患兒的治療過程中，及時對患兒及家長進(jìn)行心理疏導(dǎo)治療是必要的。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

在中醫(yī)辨證論治、分型治療，采取個體化施治的基礎(chǔ)上聯(lián)合西醫(yī)治療，臨床效果顯著，優(yōu)于單一療法。王琰華等[32]用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療本病，觀察組、對照組各33例，兩組患兒均給予達(dá)菲林治療，觀察組在西藥常規(guī)治療的同時，加用知柏地黃丸口服，6個月為1個療程，兩組均持續(xù)治療12個月。結(jié)果表明，觀察組總體有效率、各項(xiàng)觀察指標(biāo)降低程度均明顯優(yōu)于對照組，兩組比較有顯著差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。劉瑜[33]用疏肝解郁、清熱散結(jié)之法，配合西藥治療肝郁化火型患兒，取得良好療效，治療組總有效率為96.15%，對照組為76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，療效優(yōu)于單一西藥治療。向正可等[34]用加味蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療脾虛痰阻型ICPP患兒。對照組患兒采用西醫(yī)常規(guī)治療，予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球肌內(nèi)注射，觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上口服加味蒼附導(dǎo)痰湯，兩組患兒均治療6個月。結(jié)果顯示，觀察組患兒泡刺激素、雌二醇、黃體生成素等明顯低于對照組，實(shí)際身高、預(yù)測成年身高及生長速度等水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組、治療組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.70%（4/46）、12.77%（6/47），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 小結(jié)與展望

目前西醫(yī)多采用GnRHa或GnRHa聯(lián)合生長激素治療ICPP女童，效果確切，不良反應(yīng)小，但對于其遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)仍有爭議，且價格昂貴，許多家庭難以承擔(dān)全程治療費(fèi)用。臨床實(shí)踐中，中醫(yī)藥治療本病有確切的效果，通過辨證論治，分型用藥，能達(dá)到滿意的治療效果。但在臨床應(yīng)用當(dāng)中，也存在一些問題。一方面，關(guān)于中醫(yī)藥治療ICPP，多是臨床報道或名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，僅有少數(shù)小規(guī)模臨床試驗(yàn)的報道，缺少大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對于療效判定缺乏統(tǒng)一性的標(biāo)準(zhǔn)，國際認(rèn)可度較低。另一方面，研究多關(guān)注中藥內(nèi)服，對于中醫(yī)外治法的研究不足。中醫(yī)外治法包括針灸推拿、穴位貼敷、耳穴壓豆等，具有操作簡便、價格低廉、家長、患兒易于接受的特點(diǎn)。通過穴位刺激，能起到調(diào)節(jié)人體陰陽平衡、臟腑功能的作用。但臨床研究中，缺乏專門針對ICPP患兒應(yīng)用的研究。

綜上所述，對于ICPP患兒治療，不僅要重視西醫(yī)治療，加強(qiáng)心理輔助療法，而且要注重中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢，推進(jìn)大樣本量、多中心的研究，加強(qiáng)中醫(yī)外治法的應(yīng)用，發(fā)揮中醫(yī)外治法的特色，為探索中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)外合治提供借鑒。

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