何麗麗 曹國磊 羅琴

[摘要] 目的 探討凝血指標及部分腫瘤標志物與不同分期惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥（VTE）之間的關系。方法 選取2013年5月～2017年1月新疆醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院收治的惡性腫瘤合并VTE患者233例作為研究對象。依據惡性腫瘤TNM分期標準，將其分為Ⅰ組（17例）、Ⅱ組（17例）、Ⅲ組（54例）、Ⅳ組（145例）。比較四組D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、國際標準化比值（INR）及糖類抗原19-9（CA19-9）、CA125、癌胚抗原（CEA）水平。 結果 Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組（P < 0.05）;Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05）;四組PT、APTT、Fbg、INR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。Ⅲ組CA19-9水平高于Ⅱ組（P < 0.05）;Ⅳ組CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ組CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ組（P < 0.05）。 結論 分期較晚的患者更應密切關注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可適當提高檢測頻率，以監(jiān)測其血栓狀態(tài)。

[關鍵詞] 惡性腫瘤;靜脈血栓栓塞癥;D-二聚體;腫瘤標志物

[中圖分類號] R543.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0117-04

Relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism in different stages of malignant tumors

HE Lili? ?CAO Guolei? ?LUO Qin▲

Department of Integrated Internal Medicine， the Third Clinical Medical College， Xinjiang Medical University， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi? ?830011， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism （VTE） in different stages of malignant tumors. Methods A total of 233 patients with malignant tumors complicated with VTE who admitted to the Third Clinical Medical College of Xinjiang Medical University from May 2013 to January 2017 were selected as research objects. According to the malignant tumor TNM staging criteria， they were divided into group Ⅰ （17 cases）， group Ⅱ （17 cases）， group Ⅲ （54 cases）， group Ⅳ （145 cases）. D-dimer （D-D）， prothrombin time （PT）， activated partial prothrombin time （APTT）， fibrinogen （Fbg）， international normalized ration （INR） and Glycan 19-9 （CA19-9）， CA125， Carcinoembryonic Antigen （CEA） were compared between four groups. Results D-D value in group Ⅲ was higher than that in groupⅠ-Ⅱ （P < 0.05）; D-D value in group Ⅳ was higher than that in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; and there were no significant differences in PT， APTT， Fbg， INR levels between four groups （P > 0.05）. CA19-9 levels in group Ⅲ were higher than those in group Ⅱ （P < 0.05）; CA19-9， CA125 levels in group Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; CEA levels in group Ⅲ-Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅱ （P < 0.05）. Conclusion Patients with late stage should pay more attention to D-D and CA19-9， CA125 and CEA levels， and the detection frequency can be appropriately increased to monitor their thrombus status.

[Key words] Malignant tumor; Venous thromboembolism; D-dimer; Tumor marker

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是惡性腫瘤患者的一種常見并發(fā)癥，是除惡性腫瘤本身以外導致癌癥患者死亡的第二位重要因素[1]。癌癥患者通常處于高凝狀態(tài)或血栓形成狀態(tài)，因為它們通常在微爾嘯三要素（血流淤滯、內皮受損或血管壁受損、高凝）的每個成分中都表現出異常，從而導致血栓形成。D-二聚體（D-D）作為最有效的VTE預測因子[2]，與惡性腫瘤患者血栓風險分層及VTE風險概率密切相關[3]。作為與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關的腫瘤標志物，也有少數研究者發(fā)現腫瘤標志物與VTE有密切關聯(lián)[4-6]。本研究通過對惡性腫瘤合并VTE患者的臨床信息進行回顧性分析，比較不同分期患者凝血指標如D-D、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、國際標準化比值（INR），腫瘤標志物糖類抗原（CA）19-9、CA125、癌胚抗原（CEA）的差異，探討其與不同分期惡性腫瘤合并VTE的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5月～2017年1月新疆醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院收治的惡性腫瘤合并VTE患者233例作為研究對象。納入標準：（1）經組織學及細胞學檢驗明確診斷為惡性腫瘤。（2）符合VTE診斷標準[7]，①存在發(fā)生VTE的危險因素;②有不明原因的呼吸困難、胸部疼痛、休克等臨床癥狀;③行D-D檢測并結合動脈血氣分析、胸片、X線等相關檢查;④螺旋CT、肺動脈造影、核素肺V/Q顯像等任一項為陽性。排除標準：既往有血栓栓塞癥病史者。

惡性腫瘤TNM分期標準參照美國癌癥分期聯(lián)合委員會（AJCC）2007版指南[8]，將其分為Ⅰ組（17例）、Ⅱ組（17例）、Ⅲ組（54例）、Ⅳ組（145例）。四組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

凝血指標檢測方法：采取受試者外周靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉抗凝并離心，分離血清后使用全自動血凝分析儀（美國貝克曼庫爾特公司，型號：ACL7000）檢測。腫瘤標志物檢測方法：采取受試者外周靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉抗凝并離心，分離血清后，使用全自動化學發(fā)光微粒子免疫分析儀（美國雅培公司，型號：i2000SR）檢測。比較四組患者的臨床資料包括凝血指標D-D、PT、APTT、Fbg、國際標準化比值（INR），腫瘤標志物CA19-9、CA125、CEA。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗;計數資料用例數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組凝血指標比較

四組D-D值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;四組PT、APTT、Fbg、INR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 四組部分腫瘤標志物水平比較

四組CA19-9、CA125、CEA水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。Ⅲ組CA19-9水平高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;Ⅳ組CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ組CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 血栓治療及出院轉歸情況

176例（75.5%）患者采用肝素抗凝治療及口服抗凝藥物治療，13例（5.6%）溶栓治療，44例（18.9%）患者確診VTE后拒絕抗栓治療。接受治療的患者中134例（57.5%）經下肢血管B超或肺動脈造影復查提示好轉后行下一步抗腫瘤治療;2例患者抗凝治療后因出血死亡，15例患者于發(fā)現血栓3個月內因病情進展死亡;未行任何治療出院的44例患者中，9例因病情進展死亡。非抗栓治療病死率（4/99，20.5%）高于抗栓治療（17/189，9.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。此外遠期預后尚待進一步研究。

3 討論

惡性腫瘤患者并發(fā)VTE機制復雜，危險因素眾多，高齡、腺癌、低分化、分期晚、合并感染[9-10]的患者VTE風險更高。而在癌癥患者中，許多生物標志物與VTE的發(fā)生有關，包括反映激活凝血系統(tǒng)的生物標志物，例如D-D或sP-選擇素，或能增加炎癥潛能的標志物，例如C反應蛋白、白細胞和血小板計數（PLT）或血紅蛋白水平。D-D和sP-選擇素已被證明是預測VTE風險的可靠生物標志物，因為這些生物標志物在最新的VTE風險評價中仍保持獨立相關性[11]。其中D-D作為最常用也是最有效的生物標志物，在預測癌癥患者的VTE中發(fā)揮重要作用。本研究結果顯示，Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組，Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05），與王麗麗等[12]研究結果一致。提示晚期惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)較早期患者更為明顯，進一步說明分期越晚，VTE風險越高。而PT、APTT、Fbg、INR水平在不同分期的惡性腫瘤合并VTE患者中無明顯差異。10.73%患者D-D陰性但發(fā)生VTE，該部分患者可能因血管中形成腫瘤細胞栓塞，未損傷血管內皮，致使D-D正常，但腫瘤細胞栓塞仍可導致組織缺氧，造成嚴重不良后果。因此，D-D陰性不能完全排除VTE的存在，需聯(lián)合其他指標進行判斷。

D-D不僅在VTE的預測及診斷扮演重要角色，在VTE治療期間的監(jiān)測同樣意義重大。其可為長期抗凝治療且為低出血風險的患者提供良好的抗凝監(jiān)測。多因素分析證實[13]，在低?；颊咧校挲g>65歲停止抗凝治療后，D-D水平異常會增加VTE復發(fā)的風險，并且在不明原因的DVT患者中，初次VTE診斷時測得的D-D含量低（1.5 μg/mL），與復發(fā)率低有關，只有很高的D-D水平（>7.0 μg/mL）與血栓高復發(fā)相關，提示D-D水平可能將有助于血栓形成的危險分層。Johnsen等[14]發(fā)現，在患者發(fā)生VTE的前3個月，抗凝治療的出血事件風險增高，并且D-D水平>8.3 μg/mL時最高，這個發(fā)現可能對抗凝過程中VTE的管理大有益處。D-D將來可能用作血栓復發(fā)風險及出血時間的預測性生物標志物，以指導有關口服抗凝藥物的持續(xù)時間，尤其是與臨床預測指標結合使用時。因D-D的動態(tài)變化仍是未知的，其反映血液是否處于高凝狀態(tài)，但炎癥及組織損傷都會導致血液的高凝狀態(tài)，故仍需進行大量臨床數據研究。

對于惡性腫瘤患者，除檢測D-D水平外，最常檢測的就是腫瘤標志物。研究顯示[6]，合并VTE患者較未合并VTE患者腫瘤標志物水平明顯升高，其中CA19-9、CA125、CEA與VTE風險增加相關，并且其聯(lián)合檢測對于原發(fā)性VTE患者進行惡性腫瘤的篩查亦具有重要意義[15]，腫瘤標志物數值與惡性腫瘤分期呈正相關[16]。本研究結果顯示，晚期惡性腫瘤合并VTE患者CA19-9、CA125、CEA水平明顯高于早期患者，提示合并VTE的惡性腫瘤患者腫瘤標志物仍具有此特點，但腫瘤標志物對于VTE的預測作用尚未得到證實，需進一步研究。

目前已發(fā)布兩種風險評估模型以進行識別高風險的VTE癌癥患者。一種風險評估模型由Khorana等[17]開發(fā)。通過5個臨床和實驗室參數計算VTE風險評估分數，包括癌癥部位、PLT、血紅蛋白水平和/或使用紅細胞生成，白細胞計數和體重指數。另一個擴展的風險模型是維也納VTE風險評估評分，由Ay等[18]開發(fā)，納入了與Khorana相同的參數，但腫瘤標志物尚未進入VTE風險評估模型中，與VTE風險分層關系尚需進一步臨床研究。有學者研究顯示[4]，CEA會增加肺癌患者發(fā)生PE的風險，其水平升高可能與非小細胞肺癌組織學，癌癥侵襲性或晚期階段相關。進一步明確腫瘤標志物與不同類型腫瘤合并VTE的關系尚需開展進一步研究。

診療水平的提高延長了腫瘤患者的生存時間，但VTE風險也隨之升高，血漿D-D水平作為臨床最常用的用于診斷血栓性疾病的凝血指標，能夠準確預測VTE風險[2，19]，且分期越晚，其水平越高。而CA19-9、CA125、CEA不僅與惡性腫瘤診斷及預后密切相關，在不同分期的惡性腫瘤合并VTE患者中同樣有明顯差異[20]。對于分期較晚的患者更應密切關注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可適當提高檢測頻率，以監(jiān)測其血栓狀態(tài)，而是否可將上述腫瘤標志物聯(lián)合檢測做為VTE風險評估指標尚待進一步研究。

[參考文獻]

[1]? Khorana AA. The NCCN clinical practice guidelines on venous thromboembolic disease：strategies for improving VTE prophylaxis in hospitalized cancer patients [J]. Oncologist，2007，12（11）：1361-1370.

[2]? Pabinger I，Thaler J，Ay C. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer [J]. Blood，2013，122（12）：2011-2018.

[3]? 門劍龍，鐘殿勝，任靜.血栓標志物評估惡性腫瘤患者靜脈血栓風險[J].中華腫瘤雜志，2015，37（4）：283-289.

[4]? Zhang Y，Yang Y，Chen W，et al. Prevalence and associations of VTE in patients with newly diagnosed lung cancer [J]. Chest，2014，146（3）：650-658

[5]? Saadeh FA，Norris L，O′Toole S，et al. Venous thromboembolism in ovarian cancer：incidence，risk factors and impact on survival [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，170（1）：214-218.

[6]? Awkar N，Amireh S，Rai S，et al. Association between level of tumor markers and development of VTE in patients with pancreatic，colorectal and ovarian ca：retrospective case-control study in two community hospitals [J]. Pathol Oncol Res，2018，24（2）：283-287.

[7]? 方芳，林云才.老年肺癌合并靜脈血栓栓塞癥的因素及生存情況[J].中國老年學雜志，2016，36（17）：4253-4254.

[8]? Edge SB，Compton CC. The American joint committee on cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[9]? Li Q，Xue Y，Peng Y，et al. Analysis of risk factors for deep venous thrombosis in patients with gynecological malignant tumor：A clinical study [J]. Pak J Med Sci，2019，35（1）：195-199.

[10]? 秦霞，田利，李惠玲，等.內科住院病人發(fā)生靜脈血栓栓塞癥危險因素的Meta分析[J].現代預防醫(yī)學，2018，45（4）：753-756.

[11]? Ahlbrecht J，Dickmann B，Ay C，et al. Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer：results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study [J]. J Clin Oncol，2012，30（31）：3870-3875.

[12]? 王麗麗，劉峰，張燕捷，等.血漿D-二聚體水平與惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的相關性[J].現代腫瘤醫(yī)學，2018，26（9）：1427-1431.

[13]? Iorio A，Kearon C，Filippucci E，et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor：a systematic review[J]. Arch Int Med，2010，170（19）：1710-1716.

[14]? Johnsen HS，Hindberg K，Bj？覬ri E，et al. D-Dimer Measured at Diagnosis of Venous Thromboembolism is Associated with Risk of Major Bleeding [J]. TH Open，2019，3（1）：e77-e84.

[15]? 葉煒，陳躍鑫，李鳴，等.不明原因靜脈血栓栓塞癥患者進行血清腫瘤標志物篩查的臨床意義[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94（15）：1143-1146.

[16]? Li F，Li S，Wei L，et al. The correlation between pre-operative serum tumor markers and lymph node metastasis in gastric cancer patients undergoing curative treatment [J]. Biomarkers，2013，18（7）：632-637.

[17]? Khorana AA，Kuderer NM，Culakova E，et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis [J]. Blood，2008，111（10）：4902-4907.

[18]? Ay C，Dunkler D，Marosi C，et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients [J]. Blood，2010，116（24）：5377-5382.

[19]? 李金玲，代俊利，姜峰，等.肺癌合并靜脈血栓栓塞癥37例臨床調查分析[J].重慶醫(yī)學，2015，44（34）：4790-4792，4795.

[20]? 閔翼，許雄偉.婦科腫瘤患者抗凝藥物預防靜脈血栓栓塞的現況特點及合理性分析[J].中國醫(yī)藥科學，2019，9（7）：57-60.

（收稿日期：2019-11-21? 本文編輯：劉明玉）