陳娟，陳國(guó)濤，權(quán)志慧，王亞榮

重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院1病理科，2腎內(nèi)科，3泌尿外科，重慶 402760

TFEB是小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmiaassociated transcription factor，MITF）家族成員之一，TFEB蛋白由476個(gè)氨基酸殘基組成，包括酸性激活域、螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈、富谷氨酸域和富絲氨酸域等模序[1-2]，其在調(diào)控細(xì)胞自噬、脂肪代謝[3]、免疫反應(yīng)、炎癥和腫瘤等多方面扮演著重要角色[4]。MITF家族相關(guān)性腎細(xì)胞癌包括Xp11.2易位/TFE3基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌和t（6；11）（p21；q12）/TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌，均以染色體易位形成轉(zhuǎn)錄因子基因，導(dǎo)致TFE3、TFEB基因過(guò)表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[5]。近幾年，TFE3基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的報(bào)道較多，而TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌相對(duì)罕見(jiàn)。本文報(bào)道1例TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，分析目前TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的最新研究進(jìn)展，并對(duì)其病理特征、分子遺傳學(xué)改變、鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，以期提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

患者男性，28歲，因“無(wú)痛肉眼血尿15 h”入院，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）提示左腎中下極腫瘤性病變，大小9.3 cm×7.5 cm，遂行左腎腫瘤根治切除術(shù)，術(shù)后送檢標(biāo)本為15.0 cm×7.2 cm×6.0 cm的腎臟組織，切面見(jiàn)一邊界較清楚的腫物，腫物大小為8.8 cm×8.0 cm×7.0 cm，切面實(shí)性、黃紅相間、質(zhì)地嫩。

鏡下病理組織形態(tài)特征：可見(jiàn)明顯的大小細(xì)胞雙相結(jié)構(gòu)，即大腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)透明或嗜酸性，構(gòu)成腺泡狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)；腺泡中央為小圓細(xì)胞，小圓細(xì)胞深染、缺乏細(xì)胞質(zhì)，構(gòu)成特征性的“假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)，其內(nèi)可見(jiàn)嗜伊紅的基底膜樣物質(zhì)及沙礫體（圖1A），未見(jiàn)明確的壞死及核分裂。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：TFEB呈核彌漫陽(yáng)性表達(dá)（圖1B），HMB45（圖1C）、P504S及CD10局灶陽(yáng)性，而波形蛋白（vimentin）、CK7、PAX8、CA9、腎細(xì)胞癌標(biāo)志物RCC、Melan A及TFE3（圖1D）均為陰性。熒光原位雜交檢測(cè)結(jié)果：TFEB基因斷裂陽(yáng)性（圖1E）。結(jié)合病理組織形態(tài)、免疫表型及分子改變，該病例診斷為T(mén)FEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌。該患者術(shù)后未進(jìn)行化療及放療，隨訪22個(gè)月，情況良好，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2 討論

TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌是極其罕見(jiàn)的腫瘤，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例不足70例，主要以兒童、青少年好發(fā)，臨床上常表現(xiàn)為腰痛、肉眼血尿，部分患者無(wú)特殊不適，常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟占位[6]。其生物學(xué)行為惰性，通常采取保留腎單位或根治性腎切除術(shù)，術(shù)后無(wú)需放化療，預(yù)后較好，很少發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其經(jīng)典組織病理形態(tài)為腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)大小細(xì)胞雙相結(jié)構(gòu)，大細(xì)胞呈透明或嗜酸性，構(gòu)成實(shí)性、腺泡狀、管囊狀及乳頭狀結(jié)構(gòu)，腺泡狀及管囊狀中央為深染的小細(xì)胞，小細(xì)胞可形成特征性“假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)，其內(nèi)可見(jiàn)嗜伊紅的基底膜樣物質(zhì)及沙礫體[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，部分TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌組織形態(tài)錯(cuò)綜復(fù)雜，小細(xì)胞常缺乏或無(wú)，大細(xì)胞局灶區(qū)域可表現(xiàn)為管囊狀腎細(xì)胞癌樣、血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤（perivascular epithelioid cell differentiated tumor，PEComa）及嫌色性腎細(xì)胞癌樣形態(tài)，與TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌、血管平滑肌脂肪瘤及嫌色性腎細(xì)胞癌在組織形態(tài)學(xué)上有諸多重疊[8]。免疫組織化學(xué)染色可特征性表達(dá)TFEB（核彌漫陽(yáng)性），局灶表達(dá)HMB45、Melan-A及P504S等，CD10可呈局灶弱陽(yáng)性表達(dá)，CK7、PAX8、RCC、CA9常為陰性[9]。分子遺傳學(xué)改變?yōu)槲挥?1q12的MALAT1基因和6p21的TFEB基因相互融合，形成MALAT1-TFEB融合基因，導(dǎo)致TFEB蛋白過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)了3種新的TFEB融合基因，即COL21A1-TFEB、TFEBCADM2及TFEB-KHDRBS2，這3種新型融合基因可能是乘客基因，不僅存在TFEB基因重排，還包含TFEB所在的6號(hào)染色體短臂的擴(kuò)增[10]。

圖1 TFEB 基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的鏡下病理組織形態(tài)、免疫組織化學(xué)染色及熒光原位雜交圖

TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌需要與TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、乳頭狀透明細(xì)胞癌、嫌色性腎細(xì)胞癌、PEComa鑒別。TFEB基因易位檢測(cè)是診斷TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌以兒童及青少年好發(fā)，常為惰性，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道也可發(fā)生于中老年人，常為侵襲性，預(yù)后不佳。典型形態(tài)學(xué)為大小細(xì)胞雙相結(jié)構(gòu)，特征性的小圓細(xì)胞構(gòu)成的菊形團(tuán)及周?chē)人峄啄游镔|(zhì)。Agani等[7]及Williamson等[11]各報(bào)道1例TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌，除具有上述典型形態(tài)之外，2例均伴有廣泛硬化及骨化。鑒于此，部分病理學(xué)家認(rèn)為廣泛硬化可能是TFEB基因易位腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的組織學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)予以高度重視。

TFEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌較為罕見(jiàn)，TFEB促使腎細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。Calcagnì等[12]認(rèn)為T(mén)FEB參與激活WNT通路，表明這個(gè)通路在TFEB誘發(fā)腎細(xì)胞癌中具有至關(guān)重要的作用，其機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。但由此可以推測(cè)，針對(duì)WNT信號(hào)通路進(jìn)行靶向治療有望成為T(mén)FEB基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的有效干預(yù)策略。