王丹丹 張 科

(河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院普外科，河北 唐山 063000)

結(jié)腸癌是臨床上較為常見的胃腸道惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率占惡性腫瘤的第3位，在我國(guó)占第4位，且發(fā)病率及病死率逐年升高[1]。結(jié)腸癌多發(fā)于乙狀結(jié)腸與直腸交界處，中年男性多見，發(fā)病原因與低纖維素飲食、高脂肪飲食、遺傳、結(jié)腸炎癥及吸煙、酗酒有關(guān)。結(jié)腸癌起病隱匿，發(fā)病初期缺乏典型癥狀，因此病情完全發(fā)作時(shí)多為中晚期，5年生存率較低，復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高[2]，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重威脅。目前，結(jié)腸癌的治療主要以手術(shù)切除為主，同時(shí)術(shù)后配合化療，以降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，但化療的毒副作用大，不良反應(yīng)多,給患者帶來(lái)了極大的痛苦。中藥有高效低毒的特點(diǎn)，近年來(lái)在惡性腫瘤的治療中起到一定的作用。2017-12—2018-12，我們采用補(bǔ)中固本益胃方干預(yù)中晚期結(jié)腸癌根治術(shù)后化療患者49例，并與單純化療38例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)免疫平衡、血清魚精蛋白1(PRM1)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部87例均為我院普外科中晚期結(jié)腸癌住院患者，采用信封法隨機(jī)分為2組。治療組49例，男29例，女20例；年齡45～63歲，平均(50.97±11.42)歲；TNM分期：Ⅱa期22例，Ⅱb期17例，Ⅲ期10例；病理類型：未分化癌24例，腺癌16例，黏液腺癌9例；病灶部位：升結(jié)腸20例，乙狀結(jié)腸28例，降結(jié)腸12例。對(duì)照組38例，男23例，女15例；年齡47～62歲，平均(52.04±13.26)歲；TNM分期：Ⅱa期18例，Ⅱb期14例，Ⅲ期6例；病理類型：未分化癌19例，腺癌14例，黏液腺癌5例；病灶部位：升結(jié)腸17例，乙狀結(jié)腸25例，降結(jié)腸8例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[3],并經(jīng)病理檢查確診為結(jié)腸癌；TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第3輯》，辨證為氣血雙虧兼血瘀濕熱證[4]。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；均行結(jié)腸癌根治術(shù)，首次入院手術(shù)并行術(shù)后化療；患者依從性好；患者及其家屬對(duì)研究知情，并簽署知情同意書；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏；無(wú)肝、腎功能異常及血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、腦、肝、腎、肺等臟器及血液、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。唤Y(jié)腸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者；有化療禁忌證或已停用化療藥物；存在精神疾病、溝通障礙及意識(shí)不清者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；原發(fā)性高血壓血壓未得到控制者；伴有糖尿病、甲狀腺疾病及其他胃腸道疾病、其他惡性腫瘤等，影響研究療效及預(yù)后者；合并嚴(yán)重感染或自身免疫性疾病者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 結(jié)腸癌根治術(shù)后2周予FOLFOX4化療方案。注射用奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL,第1 d靜脈滴注2 h；注射用氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626)600 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液1 000 mL,第1～2 d勻速靜脈泵入22 h；注射用亞葉酸鈣(河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084204)200 mg/m2,第1～2 d靜脈滴注2 h。2周為1個(gè)化療周期,共治療6個(gè)化療周期?；熐俺Ｒ?guī)服用鹽酸托烷司瓊、昂丹司瓊等預(yù)防嘔吐，化療后根據(jù)患者實(shí)際情況行保護(hù)胃黏膜、保肝、升白、止瀉及止吐等輔助治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服補(bǔ)中固本益胃方。藥物組成：炒白術(shù)9 g，人參3 g，黃芪9 g，茯苓6 g，陳皮3 g，敗醬草15 g，山慈姑30 g，川芎6 g，白芍10 g，當(dāng)歸6 g，柴胡3 g，砂仁3 g，甘草3 g，生姜3片，大棗2枚。加減：嘔吐嚴(yán)重者加赭石、旋覆花各15 g；厭食嚴(yán)重者加焦神曲15 g、生麥芽20 g；血虛嚴(yán)重者加熟地黃、阿膠(烊化)各15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服用至6個(gè)化療周期結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用卡氏評(píng)分(KPS)對(duì)2組治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分者與觀察者非同一人。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:100分，正常，無(wú)癥狀和體征；90分，能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征；80分，勉強(qiáng)可以進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征；70分，生活可自理，但不能維持正常生活工作；60分，生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助；50分，常需別人照料；40分，生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分，生活嚴(yán)重不能自理；20分，病重，需要住院和積極的支持治療；10分，重危，臨近死亡；0分，死亡[5]。

1.4.2 免疫指標(biāo)檢測(cè) 2組化療3 d后及治療結(jié)束后均清晨空腹取靜脈血，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)2組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞，采用BD FACSCalibur全自動(dòng)分析流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)外周血輔助性T細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)水平,Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平，試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司。

1.4.3 人PRM1檢測(cè) 2組治療前后均清晨空腹取靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)血清PRM1水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中山生物技術(shù)有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，總緩解率(ORR)=(CR+PR)/本組例數(shù)。CR：癥狀及體征消失，腫瘤縮小≥70%，至少持續(xù)4周；PR：癥狀、體征有所改善，腫瘤縮小≥50%，<70%，保持4周以上；SD：癥狀、體征無(wú)明顯改變，腫瘤縮小<50%或增大<25%；PD:癥狀、體征加重，腫瘤增大≥25%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。

2 結(jié) 果

2.1 2組實(shí)體瘤療效比較 見表1。

表1 2組實(shí)體瘤療效比較 例

由表1可見，2組ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組療效相當(dāng)。

2.2 2組治療前后KPS比較 見表2。

表2 2組治療前后KPS比較 分，

由表2可見，治療組治療后KPS較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組同期(P<0.05)。對(duì)照組治療前后KPS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較

由表3可見，治療組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均較本組化療3 d后升高(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均高于對(duì)照組同期(P<0.05)；對(duì)照組治療后CD3+及CD4+、CD8+均較本組化療3 d后升高(P<0.05)。

2.4 2組治療前后Th1、Th2細(xì)胞因子水平比較 見表4。

表4 2組治療前后Th1、Th2細(xì)胞因子水平比較

由表4可見，治療后2組IL-2、IFN-γ水平均較本組化療3 d后升高(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均降低(P<0.05)。治療組治療后IL-2、IFN-γ水平均高于對(duì)照組同期(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血清PRM1水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清PRM1水平比較

由表5可見，治療后2組血清PRM1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清PRM1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

結(jié)腸癌具有較高的發(fā)病率和死亡率，臨床上首選手術(shù)治療，但手術(shù)具有一定創(chuàng)傷，可加重患者免疫功能損傷，并引起一系列的并發(fā)癥。同時(shí)，術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率仍較高，化療可起到較好的抑制作用。故對(duì)Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后患者聯(lián)合有針對(duì)性的、合理的化療，可進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，提高治療效果，降低死亡率，改善生活質(zhì)量。FOLFOX4方案因其顯著的療效,目前為結(jié)直腸癌輔助化療的一線用藥方案[7]。然而，有研究顯示，在接受輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中，僅20%的患者得到真正的臨床獲益[8]。由于化療藥物的毒副作用，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能受損，尤其是老年患者，機(jī)體多器官功能衰退，耐受性較差，加之手術(shù)、化療均為創(chuàng)傷性治療，患者免疫功能更為低下。目前，中藥對(duì)結(jié)腸癌化療患者可起到減毒增效的作用，能改善結(jié)腸癌患者預(yù)后。

結(jié)腸癌屬中醫(yī)學(xué)“腸覃”“積聚”“下血”“腸風(fēng)”“臟毒”等范疇，其發(fā)生發(fā)展是正氣不足、濕毒瘀滯的結(jié)果?！吨T病源候論》記載:“積聚者，由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也。”《景岳全書》中曰：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！逼楹筇熘?，脾胃損傷,濕熱內(nèi)生，熱毒蘊(yùn)結(jié)，流注下焦，局部營(yíng)衛(wèi)氣血運(yùn)行不暢，濕毒瘀滯凝結(jié),日久不化，蘊(yùn)結(jié)為腫塊；或脾胃虛衰，機(jī)體正氣不足，全身臟腑經(jīng)絡(luò)氣血失調(diào)，瘀血內(nèi)生，久則聚痰、釀毒，滲入腸間,而發(fā)為腫塊。復(fù)又手術(shù)失血耗氣，化療傷陰耗津,更使氣陰兩傷,氣血虧損。由此可見，結(jié)腸癌術(shù)后化療患者為本虛標(biāo)實(shí)之證。脾胃為后天之本，所謂“有胃氣則生”，故結(jié)腸癌術(shù)后化療患者應(yīng)健脾補(bǔ)土固本；而結(jié)腸癌有氣滯兼痰瘀毒互結(jié)等標(biāo)實(shí)證，為防術(shù)后再積而成塊，故兼以活血化瘀，利濕解毒。補(bǔ)中固本益胃方以黃芪大補(bǔ)一身之氣；炒白術(shù)、人參、甘草益氣養(yǎng)胃，健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之力；茯苓健脾利濕；陳皮、柴胡、砂仁行氣開郁，健胃寬中，燥濕化痰，使補(bǔ)而不滯；敗醬草、山慈姑清熱解毒，散結(jié)化瘀；川芎為血中之氣藥，活血行氣化瘀；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；白芍調(diào)和氣血，養(yǎng)陰收斂而止血；生姜溫中止嘔；大棗補(bǔ)中益氣。諸藥合用，共奏健脾補(bǔ)土固本、活血化瘀、利濕解毒之功。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能相關(guān)，以T淋巴細(xì)胞為主的免疫調(diào)控在抗腫瘤免疫中起著主導(dǎo)地位,對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)和提高化療耐受性有重要作用。研究證實(shí)，結(jié)腸癌患者術(shù)后化療期間T淋巴細(xì)胞亞群水平呈現(xiàn)不同程度的降低，機(jī)體免疫功能低下[9]。NK細(xì)胞具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，通過(guò)分泌細(xì)胞毒因子直接殺傷腫瘤靶細(xì)胞，是人體第一道免疫防線的重要組成部分，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，且NK細(xì)胞具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性的作用，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)腸癌化療的療效、判斷預(yù)后具有重要價(jià)值[10]。CD4+T淋巴細(xì)胞中Th1和Th2亞群具有相互拮抗的效應(yīng)，Th2偏移會(huì)引起免疫抑制及腫瘤的免疫逃逸。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子,主導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子，輔助體液免疫發(fā)揮效應(yīng)功能[11-12]。結(jié)腸癌患者的免疫主要表現(xiàn)為Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，抗腫瘤免疫作用被抑制?；熆煞乐菇Y(jié)腸癌患者的免疫功能由Th1向Th2漂移,從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能[13]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后能有效改善結(jié)腸癌根治術(shù)后化療患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。進(jìn)一步分析顯示，2組治療后Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ水平升高(P<0.05)，Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平降低(P<0.05)，且治療組改善更明顯(P<0.05)?？梢?，加用補(bǔ)中固本益胃方治療能調(diào)節(jié)結(jié)腸癌根治術(shù)后化療患者Th1/Th2平衡，有利于抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)。

近年研究表明，PRM1可能是一個(gè)新的結(jié)腸腺癌相關(guān)的腫瘤/睪丸抗原基因[14]。前期研究也證實(shí)，結(jié)腸癌患者癌組織內(nèi)PRM1陽(yáng)性率達(dá)86.7%，并且在血清中也有較高的濃度，對(duì)結(jié)腸癌的分子診斷具有重要價(jià)值，可成為免疫治療的有效分子靶點(diǎn)[15]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清PRM1水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上所述,補(bǔ)中固本益胃方聯(lián)合化療能有效調(diào)節(jié)結(jié)腸癌根治術(shù)后化療患者的免疫平衡，提高機(jī)體免疫力，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，抑制血清PRM1水平，改善患者預(yù)后。