史薈楊 徐 麗 郝歐美

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，遼寧 沈陽 110034)

支氣管哮喘是一種慢性炎性反應(yīng)性疾病，與免疫機(jī)制異常有關(guān)，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高(全球約有3億患者)[1]。支氣管哮喘是3歲以下小兒常見疾病，發(fā)病率高于成人[2]。其主要特征是氣道高反應(yīng)性疾病，氣道反應(yīng)性高，氣道收縮，黏液分泌量較高，進(jìn)而導(dǎo)致氣道堵塞，長時(shí)間慢性炎性反應(yīng)損傷氣道[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以茶堿類、糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑等藥物為主，配以化痰、抗炎等藥物，達(dá)到排痰、抗炎、解痙目的，但存在副反應(yīng)大、復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，支氣管哮喘屬哮病范疇，痰瘀阻絡(luò)、風(fēng)痰內(nèi)伏是病因。麻杏石甘湯辛涼宣泄，清肺平喘，出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，是治療哮喘的經(jīng)典方劑，適用于治療小兒支氣管哮喘[4-5]。2017-06—2018-06，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用麻杏石甘湯加減治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期70例，并與單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療70例對照，觀察對患兒T淋巴細(xì)胞亞群、炎癥因子及腸道菌群的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[6]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為風(fēng)邪犯肺。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；患兒為輕、中度的哮喘急性發(fā)作期[6]，未接受過哮喘規(guī)范化治療，未使用過支氣管擴(kuò)張劑和激素類藥物；無重要器官功能異常；依從性好；本研究經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患兒家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重要器官功能障礙；先天性胸廓畸形、慢性阻塞性肺疾病、心源性哮喘；對本研究治療藥物存在變態(tài)反應(yīng)；治療依從性差；殘疾患兒。

1.2 一般資料 全部140例均為遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科住院患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組70例，男35例，女35例；年齡2～10歲，平均(3.60±1.71)歲；病程1～5年，平均(2.7±0.6)年。對照組70例，男36例，女34例；年齡2～11歲，平均(3.50±1.52)歲；病程1～5年，平均(2.6±0.5)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。包括抗生素抗感染、補(bǔ)液、低流量吸氧(5 L/min)、改善氣道痙攣、抗變態(tài)反應(yīng)治療。氨茶堿片(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020905)3～5 mg/kg，每日3次口服；吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊證號H20140474)0.5～1.0 mg，每日2次霧化吸入；孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130047)4 mg，每日1次口服；注射用五水頭孢唑林鈉(深圳華潤九新藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060600)，每日50～100 mg/kg，分2～3次靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用麻杏石甘湯加減。藥物組成：炙麻黃5 g，杏仁10 g，生石膏10 g，葦莖10 g，浙貝母10 g，黃芩10 g，青蒿10 g，桑白皮10 g，竹茹10 g，蠶砂5 g，甘草5 g。高熱加土茯苓10 g、蘆根10 g清熱解毒；痰多加萊菔子10 g、橘紅10 g化痰。煎煮前將除青蒿、生石膏外其他藥物加涼水浸泡30 min，然后另用150 mL水煎煮生石膏15 min后，加入其他藥物，武火燒開后改文火煎煮40 min，最后加入青蒿，繼續(xù)煎煮5 min，取汁100 mL[8]。日1劑，分早、晚飯后服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①記錄患兒臨床癥狀咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時(shí)間。②治療前后抽取患兒肘靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，去除上清液，使用CytoFLEX流式細(xì)胞儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。③治療前后抽取患兒肘靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測炎癥因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)，試劑盒均購于北京邦定生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司。④檢測腸道菌群含量。收集患兒新鮮糞便1 g，置于無菌便盒內(nèi)(30 min內(nèi)檢測)，用0.9%氯化鈉注射液稀釋，雙歧桿菌、乳酸桿菌在厭氧狀態(tài)下培養(yǎng)48～72 h，大腸桿菌和腸球菌在常規(guī)恒溫箱中培養(yǎng)24～48 h，計(jì)算各個(gè)稀釋平板內(nèi)的菌落數(shù)，結(jié)果用log10 CFU/g表示。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：臨床癥狀、體征完全消失；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善；有效：臨床癥狀有所減輕，但藥物能基本控制癥狀；無效：臨床癥狀、體征無改善，甚至加重[9]。以痊愈+顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié) 果

2.1 2組病例脫落情況 治療組70例，因不接受霧化吸入治療退出5例，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)退出4例，完成療程61例；對照組70例，因不接受霧化吸入治療退出6例，完成療程64例。

2.2 2組臨床癥狀消失時(shí)間比較 見表1。

表1 2組臨床癥狀消失時(shí)間比較

由表1可見，治療組咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時(shí)間均較對照組提前(P<0.05)。

2.3 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 見表2。

表2 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

由表2可見，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1比較 見表3。

表3 2組治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1比較

由表3可見，2組治療后IL-6、TNF-α均較本組治療前降低(P<0.05)，TGF-β1較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)，TGF-β1高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后腸道菌群含量比較 見表4。

表4 2組治療前后腸道菌群含量比較

由表4可見，2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量均較本組治療前升高(P<0.05)，大腸桿菌含量較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量均高于對照組(P<0.05)，大腸桿菌含量低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組療效比較 見表5。

表5 2組療效比較 例(%)

由表5可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.7 2組不良反應(yīng)比較 治療組61例，發(fā)生皮疹6例，予對癥藥物涂抹后好轉(zhuǎn)；發(fā)生皮膚疼痛、紅腫4例，予冷敷后好轉(zhuǎn)。對照組64例，發(fā)生皮疹5例，予對癥藥物涂抹后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

支氣管哮喘是臨床常見的慢性非特異性氣道炎癥，隨著空氣污染的日益嚴(yán)重，其發(fā)病率逐年升高，支氣管哮喘急性發(fā)作期兒童數(shù)量也逐年升高[10]。小兒支氣管哮喘屬于氣道的一種慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，病理基礎(chǔ)是氣道變應(yīng)性炎癥和氣道高反應(yīng)性，參與細(xì)胞和細(xì)胞組分中包括各種炎性細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子等。研究表明，哮喘患兒多伴有免疫功能紊亂，使患兒對外界刺激的應(yīng)激能力變差，從而使病情加重[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒支氣管哮喘屬哮證范疇。內(nèi)因責(zé)之于肺、脾、腎三臟功能不足，導(dǎo)致痰飲留伏，隱伏于肺竅，成為哮喘之夙根。外因責(zé)之于感受外邪，接觸異物、異味及嗜食咸酸等。小兒“肺常不足”，易感受外邪，導(dǎo)致肺氣不利，觸動伏痰，痰隨氣生，氣因痰阻，相互搏結(jié)，阻塞氣道而出現(xiàn)氣喘、咳嗽、喉中哮鳴音。《素問·太陰陽明論》曰“故犯賊風(fēng)虛邪者,入六府……上為喘呼”，《證治心得》指出“夫肺之合皮毛也。其榮毛也,風(fēng)寒之邪受自皮毛,故得以入肺而為喘……夫肺屬金,畏其火,火熱熾盛,金氣必傷,故亦病肺而為喘”。說明小兒感受外邪多以風(fēng)寒之邪居多，火熱之邪較少，小兒為純陽之體，“陽常有余，陰常不足”，感受風(fēng)寒后，六淫邪氣易從陽化熱，加之兒童多食肥甘厚味，或飲食倍增，損傷脾胃，釀濕生痰化熱，發(fā)病以熱性居多。治宜辛涼宣肺，化痰平喘。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，主治外感風(fēng)邪，邪熱壅肺證。本研究在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，方中麻黃辛溫宣肺平喘，化痰降逆，石膏辛寒宣肺瀉熱，兩藥合用，一溫一寒，宣肺平喘而不助熱；杏仁降肺氣，與麻黃一宣一降，加強(qiáng)止咳平喘作用；葦莖甘寒輕浮，清肺瀉熱；浙貝母性涼，入肺經(jīng)，具有清熱化痰、潤肺止咳之效；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，可治肺熱咳嗽、高熱煩渴；青蒿味苦辛寒，清虛熱除骨蒸；桑白皮清熱瀉肺，利水消腫；竹茹清肺化痰，除煩止嘔；蠶砂和胃化中；甘草清熱解毒，祛痰止咳。諸藥合用，共奏辛涼宣肺、化痰平喘功效。

輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)典型表面標(biāo)記物為CD4+、CD8+，哮喘發(fā)作時(shí)會發(fā)生血漿Th1/Th2失衡，而Th1/Th2失衡在小兒免疫系統(tǒng)中有重要作用，又與腸道菌群密切相關(guān)。支氣管哮喘的發(fā)生需要Th1、Th2細(xì)胞因子的功能活性來實(shí)現(xiàn)，將TGF-β1的活性作為Th1細(xì)胞功能指標(biāo)，IL-6、TNF-α活性作為Th2細(xì)胞功能指標(biāo)，可間接反映Th亞群的變化[12]。目前對哮喘發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有氣道免疫—炎癥機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、基因與環(huán)境的互動作用等，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，逐漸認(rèn)為慢性炎癥是哮喘發(fā)作的核心問題。有研究表明，哮喘患者血清IL-6、TNF-α等炎癥因子水平可隨病情嚴(yán)重程度增加而升高，并與患者氣道炎癥情況存在正相關(guān)[13]。而TGF-β1是具有多效性、多功能性的生長與分化因子,該細(xì)胞因子可在哮喘氣道炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答和氣道重塑中發(fā)揮重要作用，通過調(diào)控T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖抑制Th2細(xì)胞功能及相關(guān)細(xì)胞因子的生成[14]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)；治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)，TGF-β1高于對照組(P<0.05)。說明支氣管哮喘急性發(fā)作期患兒存在免疫失衡，可將免疫失衡作為治療靶點(diǎn)，在調(diào)節(jié)Thl/Th2免疫失衡方面，西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用麻杏石甘湯加減治療比西醫(yī)常規(guī)治療更具有優(yōu)勢。

維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要部分是腸道菌群，腸道菌群的失調(diào)將導(dǎo)致機(jī)體各種疾病的發(fā)生，腸道菌群失衡與哮喘發(fā)病密切相關(guān)[15]。關(guān)于腸道微生物群和呼吸道微生物群在哮喘中的作用，可以用腸—肺軸來解釋微生物群與肺免疫細(xì)胞相互作用的機(jī)制[16]。本研究結(jié)果表明，2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，大腸桿菌較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05)，大腸桿菌低于對照組(P<0.05)。說明支氣管哮喘患兒存在腸道菌群失衡，給予麻杏石甘湯加減干預(yù)后好轉(zhuǎn)，通過穩(wěn)態(tài)改善腸道菌群失衡，利用其與生理學(xué)變化的聯(lián)系，使利用腸道菌群治療支氣管哮喘成為可能。

在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用麻杏石甘湯加減治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期，通過改善患兒腸道菌群、調(diào)節(jié)免疫功能而改善臨床癥狀，咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時(shí)間均縮短，副反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。