張碩 秦云普 畢明達(dá)

[摘要] 哮喘的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制可概括為氣道免疫-炎癥機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互作用。氣道非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)可通過調(diào)節(jié)氣道平滑肌收縮、黏液分泌、可逆性氣道阻塞、氣道高反應(yīng)性干預(yù)哮喘發(fā)病。神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過調(diào)節(jié)P物質(zhì)等NANC神經(jīng)釋放的神經(jīng)激肽，影響NANC神經(jīng)的可塑性。哮喘在中醫(yī)辨證為“哮病”“喘證”。時(shí)下有關(guān)中醫(yī)藥調(diào)控哮喘氣道炎癥的研究較為詳實(shí)，而對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)哮喘NANC神經(jīng)及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)的的報(bào)道較為少見。本文就近年來中醫(yī)藥干預(yù)NANC神經(jīng)及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與相關(guān)下游通路、神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)NANC神經(jīng)的影響做一簡(jiǎn)要的綜述，以期為臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究開闊思路。

[關(guān)鍵詞] 哮喘;非腎上腺素能膽堿能神經(jīng);血管活性腸肽;一氧化氮;P物質(zhì);神經(jīng)生長(zhǎng)因子

[中圖分類號(hào)] R562 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（a）-0037-04

[Abstract] The etiology of asthma is complex， and the pathogenesis can be summarized as airway immune-inflammation mechanism， neuromodulation mechanism and their interaction. Airway non-adrenergic non-cholinergic （NANC） nerves and the neurotransmitters they release can interfere with the onset of asthma by regulating airway smooth muscle contraction， mucus secretion， reversible airway obstruction， and airway hyperresponsiveness. Nerve growth factor affects the plasticity of NANC nerve by regulating the neurokinin released by NANC nerve， such as substance P. The syndrome differentiation of asthma in traditional Chinese medicine is “wheezing disease” and “gasp syndrome”. Current studies on the regulation of airway inflammation in asthma by traditional Chinese medicine are more detailed， while reports on the intervention of traditional Chinese medicine in the NANC nerve and its neurotransmitters in asthma are rare. In this paper， the intervention of traditional Chinese medicine on the NANC nerve and its neurotransmitters and related downstream pathways， as well as the influence of nerve growth factor on the NANC nerve are briefly reviewed in recent years， in order to broaden the thinking for clinical and experimental studies.

[Key words] Asthma; Non-adrenergic non-cholinergic nerve; Vasoactive intestinal polypeptide; Nitric oxide; Substance P; Nerve growth factor

支氣管哮喘是多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。全球超3億人罹患此病，中國哮喘患者約3000萬，且近年來全球哮喘患病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]：2010～2011年中國哮喘患病率為1.24%，哮喘控制率僅為40.51%?？刂茪獾姥装Y一直以來是治療哮喘的中心環(huán)節(jié)。研究表明[3-4]，糖皮質(zhì)激素作為改善氣道炎癥的主要藥物，其治療依從性不佳。哮喘神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的研究是時(shí)下的熱點(diǎn)，氣道神經(jīng)纖維及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)靶向干預(yù)哮喘發(fā)病中氣道上皮細(xì)胞，黏膜下腺體，氣道平滑肌細(xì)胞，氣道血管和炎癥細(xì)胞等諸多環(huán)節(jié)[5]。非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)作為氣道傳出神經(jīng)的一員，可分為抑制性非腎上腺素能非膽堿能（i-NANC）神經(jīng)及興奮性非腎上腺素能非膽堿能（e-NANC）神經(jīng)。NANC神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)如血管活性腸肽（VIP）、一氧化氮（NO）、P物質(zhì)（SP）可以加重或緩解哮喘病情。越來越多的研究表明，中醫(yī)藥通過調(diào)控NANC神經(jīng)及其分泌的神經(jīng)遞質(zhì)治療哮喘，優(yōu)勢(shì)凸顯[6-9]。

1 i-NANC神經(jīng)

在哮喘的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制中，i-NANC神經(jīng)是唯一具備舒張支氣管功能的神經(jīng)。i-NANC神經(jīng)釋放VIP和NO。VIP由i-NANC神經(jīng)與免疫細(xì)胞所分泌，減弱炎癥介質(zhì)的釋放;VIP特異性受體廣泛存在于巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與哮喘氣道炎癥的細(xì)胞中[10];VIP通過抑制小凹蛋白-1的表達(dá)與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路，減少氣道平滑肌細(xì)胞增殖來避免哮喘發(fā)病過程中氣道高反應(yīng)性（AHR）[11]。因此，VIP直接或間接地參與哮喘氣道免疫-炎癥-神經(jīng)等各個(gè)環(huán)節(jié)。VIP激活腺苷環(huán)磷酸酯（CAMP）及其蛋白激酶A（PKA）是抑制氣道平滑肌增殖的經(jīng)典途徑。在此基礎(chǔ)上，惠毅等[12]發(fā)現(xiàn)三拗湯合小承氣湯通過增加哮喘小鼠肺組織VIP的表達(dá)，調(diào)控VIP-cAMP-PKA-水通道蛋白3、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）信號(hào)通路，對(duì)于哮喘的治療有積極的意義。

NO的雙向性使其在哮喘氣道炎癥中的作用頗具爭(zhēng)議。NO的雙向調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在兩方面：一方面，適量的NO通過擴(kuò)張肺部血管與舒張氣道平滑肌來調(diào)節(jié)肺部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，維持肺的生理功能;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生過量的NO加重哮喘病情;NO的釋放可加重患者呼吸系統(tǒng)的炎癥;另一方面，過量的NO產(chǎn)生活性氮（RNS）加重哮喘炎癥的同時(shí)，還可以通過清除氧自由基與產(chǎn)生含有S-亞硫基的蛋白質(zhì)來抑制炎癥[13]。iNOS產(chǎn)生的NO是呼出氣一氧化碳（FeNO）的主要來源，F(xiàn)eNO與AHR關(guān)系密切，且與哮喘兒童下呼吸道炎性水平相關(guān)[14]。2018年全球哮喘防治倡議中[15]指出對(duì)于確診或疑似哮喘，F(xiàn)eNO高水平患者盡早啟動(dòng)低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素治療，可降低嚴(yán)重急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。因此，F(xiàn)eNO過高代表哮喘嚴(yán)重程度加重。且iNOS與哮喘的氣道重塑有關(guān)[16]。內(nèi)皮素-1（ET-1）參與氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞的損傷和修復(fù)，ET-1的增加，促進(jìn)氣道重構(gòu)的發(fā)生。陽和平喘顆粒可以抑制哮喘大鼠iNOS的表達(dá)，減少NO的過量生成，并降低大鼠的ET-1水平[17]。自擬清肺湯聯(lián)合茶堿通過降低IgE、NO、ET水平，治療哮喘效果顯著[18]。值得一提的是，上述兩方中均含有麻黃。研究表明，麻黃中含有的甲基麻黃堿通過減少iNOS的表達(dá)和ET-1含量、抑制表皮生長(zhǎng)因子（EGF）生成及維持較低水平NO，延長(zhǎng)哮喘潛伏期和修復(fù)氣道損傷[19]。故中醫(yī)藥通過干預(yù)iNOS的表達(dá)延緩氣道重構(gòu)，達(dá)到治療哮喘的目的。本文認(rèn)為，探究類似甲基麻黃堿的單體中藥的有效成分及方劑中是否存在有效成分的疊加效果是今后的研究熱點(diǎn)。

2 e-NANC神經(jīng)

e-NANC神經(jīng)釋放SP、神經(jīng)激肽A（NKA）、降鈣素原基因相關(guān)肽（CGRP）收縮支氣管平滑肌，加重哮喘病情。SP及NKA對(duì)應(yīng)的受體分別為神經(jīng)激肽1受體（NK-1R），神經(jīng)激肽2受體（NK-2R）。神經(jīng)激肽及其受體的調(diào)節(jié)與氣道炎癥等哮喘病理過程有關(guān)[20]。C神經(jīng)纖維是化學(xué)感受型傳入神經(jīng)纖維，其活性與咳嗽息息相關(guān)。SP和NKA通過激活C神經(jīng)纖維影響咳嗽[21]?？人宰儺愋韵–VA）是以夜間及凌晨好發(fā)的咳嗽為唯一表現(xiàn)的特殊類型哮喘。故中醫(yī)藥抑制SP等神經(jīng)激肽類物質(zhì)的生成治療CVA是一種值得關(guān)注的治療思路。李沫民等[22]通過對(duì)102例患兒的臨床研究，得出了在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)方能改善小兒CVA肺氣虧虛證臨床癥狀和氣道反應(yīng)性的結(jié)論。其藥理機(jī)制可能與玉屏風(fēng)方降低CVA患兒SP與炎性因子有關(guān)。研究表明[23]，中藥復(fù)方寒喘祖帕顆粒治療小兒CVA風(fēng)寒襲肺證效果顯著，其作用機(jī)制亦與降低CVA患兒體內(nèi)SP與炎性因子水平有關(guān)。中醫(yī)外治法調(diào)節(jié)SP、NKA治療哮喘效果顯著。李博林等[24]采取冬病夏治穴貼敷療法治療肺氣虛型哮喘患者，貼敷藥物由中藥白芥子、細(xì)辛、甘遂、延胡索等組成，貼敷位置包含雙側(cè)肺俞等穴位，研究發(fā)現(xiàn)該法通過升高γ干擾素（IFN-γ），拮抗減少SP水平，從而抑制IgE的合成，達(dá)到降低哮喘氣道反應(yīng)性的效果。王艷宏等[25]的研究表明甘遂、白芥子、細(xì)辛在肺俞穴貼敷，具有增強(qiáng)哮喘大鼠施藥局部皮膚及肺組織中VIP水平、抑制SP等肽類物質(zhì)水平的作用;三者合用功效更強(qiáng);延胡索不具備這種功效。值得一提的是，在非穴位部位進(jìn)行貼敷，效果不佳。張國山等[26]發(fā)現(xiàn)，艾灸哮喘大鼠“肺俞穴”可改善肺功能，其機(jī)制可能與升高“肺俞穴”局部皮膚中VIP，降低SP等神經(jīng)肽水平有關(guān)。肺俞穴位于人體第三胸椎棘突旁開1.5寸，而傳出神經(jīng)中的NANC可能起源于迷走神經(jīng)背測(cè)運(yùn)動(dòng)核;傳入神經(jīng)一小部分來自背部神經(jīng)根，且傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)SP等神經(jīng)肽調(diào)節(jié)氣道反射[4]。故本文認(rèn)為中醫(yī)外治法“肺俞穴”治療改善肺功能有以下兩種可能性。其一為通過施加艾灸，增加局部溫度這種物理刺激的方式調(diào)節(jié)NANC或傳入神經(jīng)釋放神經(jīng)肽;其二為中醫(yī)外治法所用藥物的有效成分以化學(xué)刺激的方式調(diào)節(jié)NANC或傳入神經(jīng)釋放神經(jīng)肽。

研究表明[27]，在哮喘過程中，IFN-γ通過對(duì)NKA及其受體NK2信號(hào)級(jí)聯(lián)直接作用于氣道平滑肌細(xì)胞以升高AHR。李才元[28]通過對(duì)128例患者的臨床研究，證實(shí)了自擬加味二陳湯可降低IL-5、IFN-γ、TNF-α等炎性因子水平，降低血清及誘導(dǎo)痰中NKA、SP等相關(guān)神經(jīng)肽含量，減輕哮喘氣道神經(jīng)源性炎癥。

3 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）對(duì)NANC系統(tǒng)的影響

Kistemaker等[5]認(rèn)為NANC直接調(diào)節(jié)哮喘患者氣道生理功能的作用微乎其微，NANC主要通過調(diào)控膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮干預(yù)哮喘病程中氣道平滑肌收縮、黏液分泌、可逆性氣道阻塞、AHR的作用。這種觀點(diǎn)的理論基礎(chǔ)是NANC神經(jīng)元的可塑性。神經(jīng)元可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)通過重組其結(jié)構(gòu)、功能和連接，響應(yīng)內(nèi)在和外在刺激而改變其表型的能力。NGF可以增加氣道結(jié)狀神經(jīng)元中SP的表達(dá)，在NANC神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用。為探討祛風(fēng)宣肺方對(duì)NGF介導(dǎo)的人支氣管上皮細(xì)胞（HBEC）神經(jīng)源性炎癥的干預(yù)作用，季坤等[29]將HBEC隨機(jī)分為正常組、模型組、阿斯美組、祛風(fēng)宣肺方高、中、低劑量組，使用RT-PCR及蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)各組Pan-Ras、c-fos的mRNA及其蛋白表達(dá)情況，研究結(jié)果表明，祛風(fēng)宣肺方通過抑制NGF及其高親和力受體酪氨酸激酶A（TrKA）介導(dǎo)的Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，從而下調(diào)NK-1R與c-fos水平，達(dá)到減輕氣道神經(jīng)源性炎癥的目的。值得注意的是，益氣固本方聯(lián)合激素治療支氣管哮喘效果顯著[30]，可改善患者氣流受限情況，降低NGF、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）水平。本文認(rèn)為其作用機(jī)制可能與益氣固本方作用于NGF及TrKA的另一條信號(hào)通路磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PBK-Akt）-NF-κB有關(guān)。張偉等[31]發(fā)現(xiàn)，懸灸大椎穴可以減少NGF與TrKA表達(dá)，抑制其下游的ERK通路、從而降低SP、NKA水平，改善哮喘大鼠NANC神經(jīng)源性炎性反應(yīng)。瞬時(shí)受體電位香草素1（TRPV1）可以被NGF激活。TRPV1通過向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞有害刺激，誘導(dǎo)外周末梢神經(jīng)纖維釋放SP等促炎神經(jīng)肽，在增加C神經(jīng)纖維興奮性和神經(jīng)元性炎癥中起到極為重要的作用。最新的研究[32]也證實(shí)了這一點(diǎn)。劉洪等[33]發(fā)現(xiàn)五拗湯可以明顯抑制NGF激活的TRPV1通道，并降低其相關(guān)因子如SP等，緩解哮喘病情。

研究表明[34]，在變應(yīng)原刺激下，神經(jīng)營養(yǎng)因3（NT-3）可以使得不使用Ach作為神經(jīng)遞質(zhì)的i-NANC神經(jīng)變成膽堿能神經(jīng)。NT3與NGF存在共同的低親和力受體p75營養(yǎng)因子受體（P75NTR）。P75NTR可以與Trk受體相互作用并調(diào)節(jié)NTs與Trk受體高親和力的結(jié)合[35]。目前中醫(yī)藥作用于P75NTR治療哮喘的研究鮮有報(bào)道，本文認(rèn)為這可能是治療哮喘神經(jīng)源性炎癥潛在的靶點(diǎn)。

4 展望

通過明確中醫(yī)藥靶向干預(yù)NANC神經(jīng)及其神經(jīng)遞質(zhì)的作用機(jī)制，中醫(yī)藥治療哮喘展現(xiàn)出了良好前景。本文認(rèn)為，中醫(yī)藥調(diào)控NANC神經(jīng)治療哮喘尚存在一些需要解決的問題。首先，中醫(yī)選方需要辨證施治，部分實(shí)驗(yàn)缺乏病證結(jié)合的動(dòng)物模型，這可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的影響;其次是神經(jīng)遞質(zhì)來源的多樣性。VIP、CGRP等是NANC分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，而肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（PNECs）也具有分泌VIP、CGRP等神經(jīng)肽的功能，其在哮喘中發(fā)揮的部分作用與NANC相似。如CGRP表達(dá)的PENCs可能通過分泌神經(jīng)肽刺激IL-2并引發(fā)下游免疫反應(yīng)，加重過敏性哮喘[36];PENCS通過神經(jīng)纖維末梢及分泌的肽類物質(zhì)調(diào)節(jié)鄰近氣道平滑肌的反應(yīng);PNECS數(shù)量的多少與AHR密切相關(guān)[37]。由于哮喘發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，方劑與中藥單體成分的多樣性，故從分子生物學(xué)層面上探討中醫(yī)藥對(duì)NANC系統(tǒng)及其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)的作用有待后續(xù)更加深入的研究。

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（收稿日期：2020-03-01 ?本文編輯：顧家毓）