徐坤勇 杜茂波 郭建忠

[摘要] 柚皮苷是一種天然的黃酮類化合物，具有抑制甲狀腺癌細胞增殖并誘導其凋亡、保護受損心肌等藥理作用。柚皮苷常規(guī)制劑吸收差，生物利用度低，限制了柚皮苷的臨床應(yīng)用。研究顯示，將柚皮苷制備成柚皮苷親水凝膠骨架片、柚皮苷脂質(zhì)體凝膠、柚皮苷-卵磷脂包合物、柚皮苷固體脂質(zhì)納米粒、柚皮苷納米乳等可以提高生物利用度，增強緩釋和靶向作用。因此，研制新劑型對擴大柚皮苷的臨床應(yīng)用具有重要意義。本文通過檢索文獻，對近年來出現(xiàn)的柚皮苷制劑進行綜述，以期為柚皮苷制劑的進一步研究與開發(fā)提供參考。

[關(guān)鍵詞] 柚皮苷;制劑;給藥途徑;新劑型;研究進展

[中圖分類號] R283.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0058-04

[Abstract] Naringin is a natural flavonoid compound， which has the pharmacological effects of inhibiting the proliferation of thyroid cancer cells and inducing their apoptosis， protecting the damaged myocardium， etc. The conventional preparation of naringin has poor absorption and low bioavailability， which limits the clinical application of naringin. Studies have showed that naringin is prepared into naringin hydrophilic gel matrix tablets， naringin liposome gel， naringin-lecithin inclusion complex， naringin solid lipid nanoparticles， naringin nanoemulsions can improve bioavailability and enhance sustained release and targeting. Therefore， the development of new dosage forms is of great significance for expanding the clinical application of naringin. This study reviews the naringin preparations in recent years through literature retrieval， in order to provide references for the further research and development of naringin preparations.

[Key words] Naringin; Preparation; Route of administration; New dosage form; Research progress

柚皮苷又稱柚苷、異橙皮苷，來源于蕓香科柑橘屬植物未成熟或者近成熟的干燥果皮和果肉，是一種天然的黃酮類化合物[1]。現(xiàn)代藥理研究顯示[2-4]，柚皮苷具有多種藥理作用：抑制甲狀腺癌細胞的增殖并誘導癌細胞凋亡，對受損心肌及腦梗死的保護等。其在醫(yī)學領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。目前，關(guān)于柚皮苷的研究論述主要集中在柚皮苷單體提取、柚皮苷含量測定方法考察等方面，而其制劑研究進展的報道不多。因此，本研究綜述了柚皮苷制劑的研究報道，為進一步研究和開發(fā)柚皮苷制劑提供參考。

1 固體制劑

1.1 柚皮苷口腔黏附片

口腔黏附片為局部給藥制劑，通常采用生物黏附材料制備。可使藥物在用藥部位的滯留時間延長，具有定位釋藥的特點[5-6]。

柚皮苷可以抑制破骨細胞，促進人牙髓干細胞的活性和增殖能力。同時，柚皮苷對傷口部位具有抗炎作用，可有效預(yù)防和治療牙周炎[7-9]。童華等[10]針對口腔炎性疾病周期性復發(fā)、病程長的特點，以卡波姆940和羥丙甲纖維素K4M（HPMC K4M）為生物膠黏劑，采用粉末直接壓片法制備柚皮苷口腔黏附片。根據(jù)體外釋放度測定方法（2010年版《中華人民共和國藥典》二部附錄XC第一法）進行柚皮苷口腔黏附片的體外釋放速率測定。從釋放曲線可以看出，其體外釋放可以達到預(yù)期的持續(xù)釋放效果。柚皮苷口腔黏附片附著在口腔病變部位，可使藥物作用于病變部位的時間更長，有效改善口腔炎癥疾病。經(jīng)過進一步的研究和開發(fā)，柚皮苷口腔黏附片可成為臨床治療口腔炎癥的有效藥物。

1.2 柚皮苷親水凝膠骨架片

親水凝膠骨架片是以親水性聚合物為骨架材料，采用適宜的方法加入藥物、黏合劑、填充劑等制成的骨架型緩釋制劑?？蓽p少給藥次數(shù)，并使血藥濃度趨于穩(wěn)定[11-13]。

將柚皮苷開發(fā)為常規(guī)制劑，半衰期短，血藥濃度不穩(wěn)定，生物利用度不高[14]，而將柚皮苷制成緩釋制劑親水凝膠骨架片[15]，可使藥物緩慢釋放，降低毒副作用，延長藥物作用時間，提高患者的順應(yīng)性。張涵等[16]采取HPMC為骨架材料，分別以聚乙二醇（PEG）4000、PEG400、PEG10000為黏合劑，分別以乳糖、蔗糖、甘露醇為填充劑，以濕法制粒壓片法制備了柚皮苷親水凝膠骨架片。采用2005年版《中華人民共和國藥典》二部附錄XC第三法進行體外釋放度的測定，結(jié)果顯示制備的柚皮苷親水凝膠骨架片能持續(xù)緩慢釋放藥物。對由PEG4000、乳糖及7%HPMC K15M組成的柚皮苷親水凝膠骨架片的體外藥物釋放行為進行建模，結(jié)果擬合方程為Mt/M∞=0.0847t-0.0036，R = 0.998 299，其藥物釋放為零級。試驗數(shù)據(jù)可為柚皮苷緩釋制劑的開發(fā)提供參考。

2 半固體制劑

2.1 乳膏劑

原料藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻半固體制劑稱為乳膏劑。乳化法用于乳膏的制備。

陳逸生等[17]用正交試驗法優(yōu)化乳膏處方。以三乙醇胺硬脂酸新生皂作為乳化劑，用乳化法成功制備外觀細膩光滑的柚皮苷乳膏（規(guī)格：0.5 g/10 g）。對乳膏分別進行離心試驗、耐寒試驗、耐熱試驗及穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示柚皮苷乳膏穩(wěn)定性良好。試驗結(jié)果提示將柚皮苷開發(fā)為乳膏劑比較可行。

2.2 柚皮苷脂質(zhì)體凝膠

脂質(zhì)體和生物膜的結(jié)構(gòu)和組成類似，是由磷脂雙分子層組成的封閉微型囊泡，和皮膚細胞膜親和力高，包封性能好，可促進藥物滲透或透皮吸收，明顯提高藥物療效[18-19]。凝膠可作為藥物貯庫，對藥物釋放具有緩釋、控釋作用，易于涂布使用，不污染衣物，作為外用制劑已廣泛應(yīng)用于皮膚、黏膜及腔道[20-21]。王海燕等[22]以柚皮苷脂質(zhì)體為模型藥物，以包封率為指標，采用單因素試驗法考察，確定柚皮苷脂質(zhì)體的制備方法為乙醇注入法。通過正交試驗法對脂質(zhì)體處方中的磷脂質(zhì)量濃度、磷脂-膽固醇質(zhì)量比及磷脂-柚皮苷質(zhì)量比水平進行優(yōu)化。以成型性、涂展性及穩(wěn)定性的綜合評分為指標，采用正交試驗法對凝膠處方中的卡波姆用量、三乙醇胺用量和載藥量進行優(yōu)化。并對處方工藝進行驗證，經(jīng)檢測，脂質(zhì)體平均包封率>40%（RSD = 0.10%，n = 3），柚皮苷平均含量>95%（以標示量計）。制備的柚皮苷脂質(zhì)體凝為淡黃色半固體狀，凝膠外觀、涂展性及穩(wěn)定性等均符合規(guī)定。柚皮苷脂質(zhì)體凝膠制備簡單，易于使用，便于攜帶，患者依從性高。柚皮苷脂質(zhì)體凝膠的研制，可為擴大柚皮苷臨床應(yīng)用提供試驗依據(jù)。

3 制劑中間體

3.1 柚皮苷-卵磷脂包合物

柚皮苷在油脂中溶解度很低，乳化后添加到油脂中也無法形成穩(wěn)定的乳化物，這限制了柚皮苷的應(yīng)用。卵磷脂是一類具兩性分子結(jié)構(gòu)的含磷類脂化合物，對天然黃酮類物質(zhì)有特殊的親和力。據(jù)文獻報道[23-25]，在一定條件下將磷脂與活性物質(zhì)形成包合物可以顯著增加活性物質(zhì)在體內(nèi)的吸收并增加其生物利用度。

為了提高柚皮苷的脂溶性和生物利用度，許鷺等[26]分別取卵磷脂和柚皮苷適量，以四氫呋喃為溶劑，制備柚皮苷-卵磷脂包合物，為淡黃色固體。利用X線衍射、紅外、紫外、差示量熱掃描等波譜分析方法分析研究柚皮苷與卵磷脂包合物的理化性質(zhì)，結(jié)果顯示柚皮苷完全分散到卵磷脂中，以無定形狀態(tài)存在于包合物中，明顯提高了柚皮苷脂溶性。通過柚皮苷包合物在亞油酸體系中抗氧化能力的測定試驗結(jié)果可知，柚皮苷與卵磷脂的包合在脂溶性體系中可以顯著提高柚皮苷的抗氧化能力。柚皮苷-卵磷脂包合物的研究與開發(fā)，具有重要意義，為提高保柚皮苷的開發(fā)和利用提供理論參考。

3.2 柚皮苷脂質(zhì)體

脂質(zhì)體可作為納米級載體進行藥物輸送，提高藥物輸送的靶向性，減輕藥物的不良反應(yīng)，具有良好的生物相容性[27-28]。

張家娟等[29]在進行一系列基礎(chǔ)試驗的前提下，為了將柚皮苷開發(fā)為藥物，分別以外觀和包封率為篩察因素，對脂質(zhì)體幾種常用的制備方法進行考察，結(jié)果顯示乳化-低溫固化法具有很好的重復性，易于操作，制得的柚皮苷脂質(zhì)體呈淡黃色，外觀均一，具有較好的穩(wěn)定性。該方法無需特殊設(shè)備，操作簡便，測定結(jié)果準確。

3.3 柚皮苷固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒是20世紀90年代初發(fā)展起來的一種新型給藥系統(tǒng)，其采用天然或合成的生理相容性較高的脂質(zhì)材料作為載體，將藥物夾嵌或包裹于脂質(zhì)核中，可使難溶性藥物的溶解度增大，提高生物利用度，增強藥物負載能力，增強體內(nèi)靶向作用，避免藥物泄露和降解，具有更高的物理化學穩(wěn)定性，還可以改善不良味道，安全性和生物相容性好，是一種極有發(fā)展前景的新型藥物載體[30-33]。

符旭東等[34]以包封率、粒徑、Zete電位以及物理穩(wěn)定性為評價指標，通過單因素考察和正交設(shè)計法優(yōu)化柚皮苷固體脂質(zhì)納米粒處方和制備工藝。試驗得到的柚皮苷固體脂質(zhì)納米粒為圓整的類球形實體粒子，平均粒徑<100 nm，納米粒包封率>60%，體外釋放24 h的累積溶出率為85%。試驗結(jié)果顯示柚皮苷固體脂質(zhì)納米粒的處方和制備工藝可行。

3.4 柚皮苷納米乳

納米乳是指乳滴分散在不相溶的另一種液體中，自發(fā)或借助機械能量分散形成的平均粒徑為10～500 nm的透明或半透明體系。可提高難溶性藥物的溶解度，具有較高的熱力學穩(wěn)定性[35-37]。

程喆等[38]以乳清分離蛋白為乳化劑，系統(tǒng)研究了柚皮苷單層納米乳及加入ι-卡拉膠和阿拉伯膠的雙層納米乳的制備條件。并對柚皮苷單層、雙層納米乳在不同環(huán)境條件下的穩(wěn)定性進行考察，結(jié)果顯示雙層乳具有更高的離子穩(wěn)定性和貯藏穩(wěn)定性，且貯藏穩(wěn)定性隨著ι-卡拉膠和阿拉伯膠濃度的增加而逐漸提高，可以對柚皮苷形成更好的保護。試驗結(jié)果提示利用乳清分離蛋白乳液遞送體系，可提高柚皮苷在納米乳中的載量，為柚皮苷制劑的開發(fā)提供技術(shù)支持。

4 小結(jié)與展望

李沛波等[39]從中藥化橘紅中提取、分離、純化得到有效單體柚皮苷，歷時10余年將其開發(fā)成國內(nèi)外首創(chuàng)的一類新藥，已獲得新藥臨床批件。按照國家藥品注冊的相關(guān)要求，系統(tǒng)研究了柚皮苷的成藥性，結(jié)果顯示柚皮苷的成藥性好，與臨床現(xiàn)有藥物比較具有明顯優(yōu)勢。柚皮苷單體的研究，為柚皮苷制劑的開發(fā)提供了較好的基礎(chǔ)。

目前柚皮苷制劑劑型種類相對較少，具有代表性的為口服片劑?？诜瑒┲苽涔に嚭唵危谝?guī)?；a(chǎn)，但柚皮苷口服吸收后在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)，有首過效應(yīng)，生物利用度不高，大部分在腸道經(jīng)過菌代謝，成為柚皮素，以被動擴散的方式經(jīng)腸壁吸收進入血液循環(huán)。最后代謝為對羥基桂皮酸等而排出體外[40]。

近年來，在較好的中醫(yī)藥政策扶持及中藥現(xiàn)代化發(fā)展的背景下，柚皮苷口服緩釋制劑及經(jīng)皮給藥新劑型應(yīng)運而生，并逐漸發(fā)展成為柚皮苷制劑開發(fā)的重點。目前對柚皮苷新劑型的研究，大多處于前期基礎(chǔ)試驗階段，但在柚皮苷提取工藝研究和體外釋放等方面已有較好進展，解決了普通固體片劑存在的絕對生物利用度低的問題。因此，通過利用新技術(shù)、使用新輔料以及科學合理的處方設(shè)計以及穩(wěn)定可行的制備工藝的實施，獲得一種生物利用度高、穩(wěn)定有效、應(yīng)用安全的柚皮苷制劑是未來主要的研究方向。本文所述制劑，如柚皮苷-卵磷脂包合物、柚皮苷親水凝膠骨架片等，在一定程度上改善了柚皮苷的成藥性與穩(wěn)定性，提高了柚皮苷的生物利用度，為研發(fā)柚皮苷制劑提供了新的方法和思路，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2019-12-25 ?本文編輯：劉永巧）