劉 洋

(陜西理工大學，陜西省催化基礎與應用重點實驗室，陜西 漢中 723001)

Suzuki反應主要是指鹵代芳烴和有機硼在Pd(0)的催化下進行的碳?碳偶聯反應，是有機合成中構建聯芳基結構的重要反應[1]，自20世紀80年代引起化學家 關注以來，已廣泛用于天然產物、藥物及功能材料的合成[2]。

近年來，實現高效綠色的Suzuki反應是研究熱點之一。雖然水相中Pd催化Suzuki反應的研究已取得了重要的進展，但是用相對廉價和低毒的Cu、Ni或Fe代替Pd，且實現催化劑的循環(huán)使用，更是水相Suzuki反應面臨的挑戰(zhàn)[3-7]。目前，Cu或Fe催化還僅限于較活潑的碘代芳烴或溴代芳烴，對氯代芳烴無能為力。相對Pd而言，Ni的親核能力更強，且生成的Ni?Cl鍵更牢固，使得其可能對氯代芳烴具有更好的催化活性[3]。盡管Ni催化取得了巨大進展，但是基于水相的可循環(huán) Ni催化Suzuki反應仍需要研究和發(fā)展[4-6]。研究的瓶頸問題在于用水或其他“綠色”溶劑，往往會導致Ni催化劑的活性降低，尤其是氯代芳烴的反應效果較差[7]。相較其他鹵代芳烴，氯代芳烴價廉易得，更適合用于大規(guī)模合成。

因此，研究和發(fā)展新型水相Ni催化Suzuki反應，實現催化劑的循環(huán)使用，并使惰性的氯代芳烴能高效地參與反應，具有重要的科學意義。與傳統(tǒng)的Suzuki反應相比，水相中Ni催化的Suzuki反應在經濟成本和環(huán)境友好方面具有絕對的優(yōu)勢，因而具有重要的科研價值。研究和發(fā)展環(huán)境友好、高效普適的Suzuki反應，并應用于大規(guī)模合成，必將帶來巨大的經濟效益和環(huán)境效益。

1 傳統(tǒng)水相Suzuki反應

在Pd催化的水相Suzuki反應中，研究者采用了一些常規(guī)的和現代的合成方法，很好地解決了因底物水溶性差而導致的反應速率降低的問題，其中包括了添加表面活性劑、添加相轉移試劑、采用水溶性配體、采用負載型催化劑、使用微波促進等方法。2013年，陸明等[8]報道用聚乙二醇(PEG)膦鹽作表面活性劑，反應活性較差的氯代芳烴也可與苯基硼酸在Pd(OAc)2催化下定量地轉化為產物。M.S.Nechaev等[9]以四丁基溴化銨作相轉移試劑，雜環(huán)芳鹵和芳基硼酸在(NHC)Pd(cinn)Cl(NHC=氮雜環(huán)卡賓，cinn=苯丙烯)的催化下反應1h后，近乎定量地轉化為產物，反應具有高效綠色的優(yōu)點。2014年，F.E.Kühn等[10]報道合成了4個水溶性PEPPSI型(PEPPSI=吡啶增強的預催化劑制備、穩(wěn)定和啟動)Pd-NHC配合物，其中的1個，負載量僅需0.1 mol%即可在室溫下、水相中高效地催化各種溴代芳烴進行Suzuki反應，且催化劑至少能循環(huán)使用4次。2015年，G.Lazzara等[11]報道用多 水高嶺土-三唑鎓鹽負載Pd(0.1 mol%)，采用微波輔助，無需配體即可在水相中高效合成聯苯類化合物，反應僅需10min，同時催化劑具有很好的循環(huán)使用性。2018年，B.H.Lipshutz等[12]開發(fā)了一種雙芳基膦配體(EvanPhos)，與 PdCl2或 Pd(OAc)2組成催化體系，僅需0.1mol%～0.5 mol%的量，即可高效催化Suzuki反應。反應的官能團兼容性良好，在由納米膠束催化劑形成的含水溶劑中，反應速率與有 機溶劑中的反應速率相當或比之更快。Pd催化的水相Suzuki反應已經取得了很好的研究結果，在進一步發(fā)展其他方法時可予以借鑒。

使用價廉易得、環(huán)境友好及可循環(huán)使用的Cu代替Pd作催化劑，也是當前Suzuki反應研究的熱點。但Cu催化仍僅限于較活潑的碘代芳烴或溴代芳烴，對氯代芳烴基本無效。2002年，G.Rothenberg等[13]首次報道了Cu納米團簇和Cu基雙金屬和多金屬納米團簇(Cu/Pd和Cu/Pd/Ru納米團簇)能有效催化鹵代芳烴和苯基硼酸進行Suzuki偶聯，然而制備過程嚴苛的Cu納米團簇，只能催化碘代芳烴參與反應，與Pd或Ru形成雙金屬納米團簇后，催化活性才略有提高。隨后的研究表明[14]，納米團簇的催化活性和穩(wěn)定性，與制備方法和反應條件有很大的關系，其催化的反應易受取代基效應的影響，且納米團簇易因聚集而失活。2006年，李金恒等[15]報道，CuI/DABCO(DABCO=1，4-二氮 -雙環(huán) [2.2.2]辛烷)能有效催化碘代芳烴與苯基硼酸反應，但對溴代芳烴的催化效果較差，尤其是鈍化的溴代芳烴。為得到較理想的產率，往往需要化學劑量的CuI和四丁基溴化銨。另外，即使是活化的氯代芳烴也基本不反應。隨后該課題組[16]研究發(fā)現，在四丁基溴化銨的促進下，無需配體CuI即可催化芳鹵或雜芳鹵與芳基硼酸反應，但氯代芳烴的反應效果仍然很差。2008年，紀順俊等[17]報道在Cu/K2CO3/PEG-400催化體系中，碘代芳烴可定量轉化為產物，溴代芳烴與氯代芳烴在添加碘后亦可順利進行反應。催化劑通過簡單的傾析操作即可回收，且循環(huán)使用5次仍保持較好的活性。S.J.Sabounchei等[18-19]報道，合成了8個膦葉立德雙核Cu(Ⅰ)配合物，并檢驗了其中4個配合物催化鹵代芳烴與4-乙基苯硼酸進行Suzuki反應的活性，結果表明，這些配合物對碘代芳烴和溴代芳烴的催化活性較好，但對氯代芳烴的催化效果不甚理想。2014年，傅堯等[20]首次報道以NMCPL(N-甲基己內酰胺)作配體，CuI催化芐鹵和芳基硼酯進行Suzuki反應，該方法擴展了銅催化偶聯反應的范圍，且可作為Pd或Ni催化Suzuki反應的補充。R.Giri等[21]于2014年報道用PN-2((2-(N，N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦)作配體，CuI能催化各種芳基硼酯與碘代芳烴較好地進行Suzuki反應，產率分布在60%～95%，但對氯代芳烴和溴代芳烴的反應未予考察。

目前的研究表明，Fe催化勉強適用于碘代芳(烷)烴和溴代芳(烷)烴的反應，而催化氯代芳烴的效果較差。2008年，D.J.Young等[22]在考察壓力對Suzuki反應的促進作用時發(fā)現，FeCl3/dppy( dppy=二苯基-2-吡啶膦)在壓力為150MPa時，能催化溴苯或對溴甲苯與苯基硼酸反應，產率分別為97%和67%，但反應需時較長(48h)，且底物范圍極其有限。2010年，M.Nakamura等[23]合成了一系列新型的雙齒膦配體，這些配體和FeCl2形成的配合物，能催化鹵代烷烴和芳基硼酯進行Suzuki反應，但反應需用烷基鋰作激活劑，以便將芳基硼酯處理為實際參與反應的芳基硼酸鋰，另外還需要添加MgBr2作助催化劑。隨后該課題組[24]于2012年又報道了[Fe(acac)3]/Xantphos(acac=乙酰丙酮，Xantphos=4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽)組合能催化伯溴代烷烴和仲溴代烷烴與烷 基硼進行烷基?烷基Suzuki反應，但反應成功的關鍵，是需額外加入格氏試劑(iPrMgCl)對烷基硼進行活化。2018年，B.R.Bhat等[25]合成了一種Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的PNP螯合物，可催化苯基硼酸和對位取代的 溴苯發(fā)生碳?碳偶聯，然而反應底物的適用范圍非常有限。

根據近幾年的文獻報道，在Ni催化的有機相Suzuki反 應中，研究者通常通過配體設計來提高催化劑的活性和穩(wěn)定性。常用于活化和穩(wěn)定Ni催化劑的膦配體有1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、1，3’-雙 (二苯基膦 )丙烷 (dppp)等，常用的碳配體有NHC和COD(1，5-環(huán)辛二烯)。1995年，V.Percec等[26]首次報道NiCl2/dppf可以催化各 種芳基磺酸酯和芳基硼酸進行Suzuki反應，雖然反應的 效率不是很高，但是該報道在Ni催化Suzuki反應的研究方面具有里程碑意義?；诖斯ぷ鳎瘜W家設計并合成了一系列能有效提高Ni催化劑活性的、具有特定結構的配體。2008年，陳萬芝等[27]報道了一種全新的NHC基雙核Ni催化劑，其催化活性和穩(wěn)定性可作為基于NHC的Ni催化劑的代表，該催化劑僅需0.2 mol%～0.8 mol%的用量，即可催化各種鹵代芳烴和芳基硼酸高效反應。2011年，N.Chatani等[28]報道，使用Ni(COD)2(20mol%)和PCy3(80 mol%)，可催化氟代芳烴與芳基硼酸酯順利反應，但催化劑的用量較大，且需額外添加ZrF4(40mol%)作助催化劑。2011年，韓福社等[29]報道了一種高效易得的催化劑NiCl2/dppp，該催化劑的穩(wěn)定性良好，僅1mol%的用量，且無需外加配體，即可催化各種溴代芳烴及氯代芳烴高效地參與反應。2012年，A.Roglans等[30]報道了一類Ni(0)與多元不飽和氮雜大環(huán)形成的配合物，能較好地催化溴代芳烴與芳基硼酸進行反應，其配體與COD同屬烯烴類，但相較于Ni(0)所形成配合物的穩(wěn)定性，后者有了顯著提高。2012年，V.Percec等[31]再次報道用Ni(Ⅱ)Cl(1-Naphthyl)(PPh3)2(5mol%)作催化劑，外加輔助配體PCy3(10mol%)，可實現鹵代芳烴、芳基磺酸酯、芳基磺酰胺與芳基硼酸酯在室溫下進行反應。2014年，H.V.Huynh等[32]合成了4個用硫醚鏈結構修飾的NHC/Ni(Ⅱ)配合物，它們對Suzuki反應均顯示了較好的催化活性，但需額外添加PPh3來提高催化劑的活性。其中缺電子溴代芳烴的反應產率為優(yōu)良，富電子溴代芳烴為中等。缺電子氯代芳烴需要較長的反應時間(24h)才能獲得優(yōu)良的產率，而富電子的氯代芳 烴基本不反應。除膦配體和碳配體之外，也有文獻報道用氧配體來提高Ni催化劑的活性和穩(wěn)定性。2015年，孫志忠等[33]報道β-二酮類氧配體和Ni(TFA)2組合，在離子液體中可高效催化碘代芳烴和溴代芳烴與芳基硼酸反應，但氯代芳烴反應需時較長(24h)，此外，反應還需外加輔助配體PPh3以提高催化劑的活性。2018年，M.S.Sanford等[34]首次報道了無需堿的Ni催化脫羰基Suzuki偶聯反應。該方法的新穎之處，在于采用芳基羧酸原位生成的酰氟親電試劑與催化劑結合后，無需堿的輔助，即可直接形成金屬轉移活性中間體。由于巧妙地避免了堿的使用，反應廣泛適用于對堿敏感的硼酸底物，以及具有生物活性的羧酸類化合物的合成。盡管Ni催化Suzuki反應取得了巨大進展，但是這些反應仍是在有機溶劑中進行的，且沒有考慮催化劑的循環(huán)使用。

目前，關于純水相中Ni催化Suzuki反應的文獻報道很少。2012年，A.Vallribera等[35]首次報道用碳氣凝膠負載納米Ni或Pd，能有效催化水溶性碘代芳烴和活化溴代芳烴與芳基硼酸在水相中進行Suzuki反應，反應無需絕氧，也不需要配體，且Ni-碳氣凝膠的催化活性比Pd-碳氣凝膠略高。雖然Ni-碳氣凝膠循環(huán)使用6次后催化活性無明顯降低，但是其制備過程嚴苛繁瑣。此外，研究者未考察其對氯代芳烴的催化效果。2013年，S.Pathan和 A.Patel[36]報道 Keggin型 Ni(Ⅱ )? 取代磷鉬酸鹽(CsPMo11Ni)催化碘苯和苯基硼酸在水相中進行Suzuki反應，產率為46%，在乙醇?水(3∶7，mL)中的反應產率為97%。添加乙醇作助溶劑，可顯著加速反應并提高產率，使對位取代的碘苯和溴苯的反應產率達優(yōu)良，但氯代芳烴的反應效果仍然很差，對氯苯甲醛的反應產率僅23%，而對氯甲苯的反應產率則低于5%。另外，該催化劑可循環(huán)使用2次。值得注意的是，研究者添加乙醇作助溶劑以提高反應速率，會造成后處理需要消耗更多的有機溶劑，這與使用水作溶劑的初衷背道而馳。2015年，B.H.Lipshutz等[37]報道了水相中納米Ni膠束催化的Suzuki反應，該方法具有優(yōu)異的普適性和環(huán)境友好性。在THF中，用MeMgBr預先激活NiCl2/dippf(或 dppf)[dippf=1，1’-雙 (二異丙基膦)二茂鐵 ]納米粒子，再在表面活性劑(TPGS-750-M)形成的膠束納米反應器中催化(雜)芳-(雜)芳偶聯，反應條件溫和，官能團的兼容性良好，氯代(雜)芳烴的反應產率可達80%或以上。雖然文獻表明催化劑可循環(huán)使用6次而產率基本保持不變，但研究者考慮到回收過程中Ni(0)對空氣的敏感性，每次循環(huán)都要補加新制的催化劑(1.5 mol%)，且補加量與反應所需量相當，因此催化劑循環(huán)使用的意義不大。此外，部分反應耗時過長。

2 溫 控相轉移配體介導的Suzuki反應

劉春等[38]將溫控相轉移催化的概念成功用于水相Suzuki反應。含親水PEG的溫控膦配體[圖1(a)]與PdCl2原位生成的配合物，對溴代芳烴表現出了較高的催化活性，使得溫控相轉移過程在Suzuki反應中得以實現［圖1(b)］。利用配體的逆溫度依賴性溶解度，可實現催化體系循環(huán)使用3次后活性無明顯降低。該課題組首次使用此溫控催化體系，在純水相中實現了氟代液晶化合物的合成。該方法成功的關鍵，是利用了具有濁點(Cp)的膦配體，即催化體系在溫度高于配體濁點時轉移至底物相(有機相)并催化 反應，而溫度冷卻(＜Cp)時又回到水相，并方便回收和循環(huán)使用。房喻等[39]利用PEG的相轉移催化作用，首次在水相中成功合成了微觀結構均一的高強度有機大分子水凝膠類軟物質材料。因此，底物的水溶性不再是影響反應速率的決定因素?；厥蘸脱h(huán)使用才是均相催化劑的工業(yè)應用所面臨的重要課題。溫控體系提 供了一種簡易的回收方法，同時保留了均相催化的優(yōu)點[40]。

圖1 溫控相轉移

3 結論與展望

綜上所述， Ni催化Suzuki反應至今仍然沒有實現高效純水相反應和催化劑的循環(huán)使用。提高Ni催化劑在水相中的活性和穩(wěn)定性，使其能高效催化氯代芳烴參與反應，并實現回收和循環(huán)使用，是Ni催化Suzuki反應真正應用于大規(guī)模合成需要研究的熱點問題。研究和發(fā)展水相中能高效催化Suzuki反應的可循環(huán)Ni催化體系，以及簡便易行的反應條件，具有重要的科學和社會意義。