高克成

(溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325000)

含硼官能團(tuán)在一些重要的藥物分子中發(fā)揮著重要作用，例如硼替佐米[1-2]是治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，而硼酸和噁唑硼烷在抗菌領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。除此之外，含硼化合物也是一種重要的有機(jī)合成子[3]，經(jīng)由經(jīng)典的偶聯(lián)反應(yīng)，幾乎可以將硼官能團(tuán)輕易地轉(zhuǎn)化為所有其他官能團(tuán)，實(shí)現(xiàn)構(gòu)建C-C、CO、C-N、C-X鍵[4-8]。硼基金屬配合物與不飽和化合物的反應(yīng)，可以有效地在分子中引入硼官能團(tuán)，能夠位置選擇性和立體選擇性地合成含硼化合物。因此近些年來，許多研究小組研究了制備硼基金屬配合物的合成路線。研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物是許多催化體系的重要中間體，并且對(duì)多種不飽和底物都有良好的反應(yīng)活性。例如金屬催化的硼氫化反應(yīng)中，多種不飽和化合物如炔烴、烯烴、1，3-二烯、α，β-不飽和酮、丙二烯等，都可以通過硼氫化反應(yīng)得到含硼化合物。

多種硼基金屬配合物體系的研究都有長足發(fā)展，其中硼基銅配合物催化體系的研究發(fā)展令人矚目。得益于Sadighi小組的報(bào)道[9]，相關(guān)科研工作者們第一次得到了硼基銅配合物的NMR譜圖并確定了其晶體結(jié)構(gòu)，有力證明了硼基金屬配合物參與了反應(yīng)歷程。在硼基銅配合物催化的硼化反應(yīng)中，雙硼試劑可以對(duì)多種不飽和底物進(jìn)行催化加成，但對(duì)碳-雜原子雙鍵加成反應(yīng)的報(bào)道較少，少數(shù)的例子包括醛亞胺和硫酮底物。醛和酮這種含有羰基的化合物，既有不飽和雙鍵，又擁有碳-雜原子，因此在硼基銅配合物催化的硼化反應(yīng)中有著復(fù)雜的反應(yīng)性，吸引了一些科研小組的研究興趣，對(duì)這方面進(jìn)行了深入研究，取得了一些進(jìn)展。

1 硼基銅配合物催化的羰基化合物的硼化反應(yīng)

2006年，Sadighi[10]小組報(bào)道了硼基銅配合物催化醛的雙硼化反應(yīng)，作者根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出一種可能的機(jī)理。首先，醛羰基對(duì)Cu-B鍵插入，從而構(gòu)建了金屬-碳σ鍵，繼而中間體進(jìn)一步與雙硼試劑通過B2pin2反應(yīng)，重新形成Cu-B物種，并同時(shí)實(shí)現(xiàn)了C-B鍵構(gòu)成。該反應(yīng)的條件溫和，同時(shí)具有較好的官能團(tuán)容忍性，14種底物均可以進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)物。對(duì)苯環(huán)上取代基不同的底物進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)吸電子基團(tuán)和給電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響不大，多種底物均可憑借良好至優(yōu)異的收率獲得產(chǎn)物。與此同時(shí)，含有雜環(huán)的醛和脂肪族醛底物也適用于該反應(yīng)條件，以66%～97%的收率得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。

在Sadighi的報(bào)道中，雖然實(shí)現(xiàn)了醛底物的硼化反應(yīng)，但是酮的雙硼化反應(yīng)還沒有人報(bào)道過。2010年，Clark[11]小組報(bào)道了通過銅催化酮的雙硼化反應(yīng)，合成三級(jí)α-羥基硼酸酯。作者開始篩選條件的時(shí)候，使用了Sadighi報(bào)道的反應(yīng)條件。在該反應(yīng)條件下，雖然醛底物可以擁有90%的轉(zhuǎn)化率，可是將底物換成酮，反應(yīng)的效果大大降低。于是作者對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化，嘗試了不同的堿，大部分無法獲得較好的效果。但當(dāng)使用了原位生成(ICy)CuOt-Bu的條件，即(ICy)CuCl和NaOt-Bu依次加入反應(yīng)中，效果顯著，不僅加快了反應(yīng)速率，還提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)換率。反應(yīng)底物的范圍廣，芳香酮和脂肪族酮都能適用于該反應(yīng)條件，得到了80%～97%的收率。不同類型的酮底物，包括環(huán)狀和二烷基的酮，以及有呋喃環(huán)、烯烴雙鍵、酯基和氰基的酮，都可以在反應(yīng)中順利得到產(chǎn)物。值得注意的是，具有前手性的酮在反應(yīng)中表現(xiàn)出高的非對(duì)映選擇性，有開發(fā)手性產(chǎn)物合成方法的應(yīng)用潛力。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了如下的可能機(jī)理循環(huán)：

2 硼基銅配合物催化羰基化合物硼化反應(yīng)的延伸

多個(gè)課題組對(duì)基于硼基銅配合物催化羰基化合物的硼化反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究。2012年，Molander小組[12]發(fā)現(xiàn)，1-(烷氧基/酰氧基)烷基三氟硼酸鉀試劑能夠有效地進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。1-(烷氧基/酰氧基)烷基三氟硼酸鉀試劑就是從醛的雙硼化反應(yīng)開始，然后用芐基保護(hù)1-(羥基)烷基三氟硼酸鉀而得到的。在制備試劑的反應(yīng)中，底物官能團(tuán)的容忍性好，反應(yīng)高效，最高收率可達(dá)到98%，但是在20種底物中，芳香族醛的反應(yīng)活性明顯弱于脂肪族醛。這類試劑憑借毒性低、在空氣和水中的穩(wěn)定性好、官能團(tuán)的兼容性好等特點(diǎn)，在開發(fā)手性醇產(chǎn)物新合成路徑中的表現(xiàn)優(yōu)異。

2014年，Clark小組[13]報(bào)道了用銅催化雙硼化/Matteson同系化反應(yīng)，合成β-羥基硼酸酯。作者巧妙地將硼基銅催化醛的雙硼化反應(yīng)與Matteson同系化反應(yīng)串聯(lián)起來，實(shí)現(xiàn)兩步反應(yīng)合成β-羥基硼酸酯。作者對(duì)羥基有/無硼基保護(hù)的α-羥基硼酸酯都進(jìn)行了Matteson同系化反應(yīng)的嘗試，令人意外的是，相同條件下，對(duì)羥基保護(hù)的α-羥基硼酸酯能夠以更高的轉(zhuǎn)化率得到增長碳鏈的產(chǎn)物(＞90%)，而無保護(hù)的α-羥基硼酸酯的轉(zhuǎn)化率小于10%。因此，作者嘗試將沒有純化的雙硼化產(chǎn)物直接投入Matteson同系化反應(yīng)，反應(yīng)效果良好，直鏈和含有支鏈的底物，以及芳香族和脂肪族的底物，都可以順利反應(yīng) (44%～71%)。

在羰基化合物的硼化反應(yīng)中加入醇作為添加劑，烷氧基銅中間體發(fā)生質(zhì)子化，可合成擁有立體中心的三級(jí)醇，因此這個(gè)路徑具備開發(fā)成方便地合成手性三級(jí)醇方法的潛力。2015年，Ito小組[14]報(bào)道了硼基銅配合物催化醛得到手性三級(jí)醇的方法。作者起初的目標(biāo)，是尋找一種合適的方法，以純化和分離得到α-羥基烷基硼酸酯，使其在柱層析分離后能穩(wěn)定存在。經(jīng)過對(duì)文獻(xiàn)方法的篩選，最終通過硅烷基試劑保護(hù)羥基的方法實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)。簡單的脂肪族醛和帶有支鏈的醛，在最佳條件下都能取得中等至良好的收率(51%～84%)，同時(shí)還能保持良好至優(yōu)秀的對(duì)映選擇性(85% ee～96% ee)，而對(duì)于不同基團(tuán)的容忍性也非常好，帶有縮醛基、酯基、Boc保護(hù)的氨基、磺酰胺基、芐醚等基團(tuán)的底物，也可以順利進(jìn)行反應(yīng)?？墒欠枷阕宓牡孜?22%～66%)以及大位阻R=tBu(trace)的底物，收率降低。在進(jìn)行克級(jí)規(guī)模制備時(shí)，產(chǎn)物的收率和手性得以保持，可以達(dá)到96% ee。2017年，Ito小組[15]又報(bào)道了通過銅催化脂肪族酮的手性親核硼化反應(yīng)，合成手性的三級(jí)α-羥基硼酸酯。作者使用了一種手性NHC配體，有效催化了反應(yīng)，反應(yīng)表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)容忍性，甲基酮、乙基酮、具有α-支鏈的直鏈和β-支鏈的脂肪酮等底物，均能以中等至優(yōu)秀的收率(58%～94%)生成產(chǎn)物，反應(yīng)的對(duì)映選擇性也較好，產(chǎn)物的ee最高能達(dá)到94%。相較于醛底物生成手性三級(jí)醇的方法，該酮底物的方法只需要一步反應(yīng)，操作簡便，條件溫和，但是底物范圍受限于脂肪族的酮，對(duì)映選擇性也相對(duì)低一些。

3 發(fā)展方向

硼基銅配合物催化羰基化合物的硼化反應(yīng)，能夠方便地得到硼化產(chǎn)物。由于得到的硼化產(chǎn)物很容易發(fā)生其他轉(zhuǎn)化，所以許多小組在羰基化合物硼化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，結(jié)合后續(xù)不同的轉(zhuǎn)化，開發(fā)出新的連續(xù)反應(yīng)，以減少特定產(chǎn)物的合成步驟。

4 結(jié)語

本文簡述了近年來一些課題組對(duì)硼基銅配合物催化羰基化合物的硼化反應(yīng)的研究進(jìn)展，可為后續(xù)的研究者提供參考。醛和酮能夠在硼基銅配合物催化體系中發(fā)生硼化反應(yīng)，并且可以在硼化反應(yīng)的基礎(chǔ)上發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)、同系化反應(yīng)和質(zhì)子化。雖然這些連續(xù)反應(yīng)的研究取得了不錯(cuò)的結(jié)果，但是例子還是較少，仍有很大的發(fā)展空間，值得我們繼續(xù)探索。