段秋艷，徐 萍

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)發(fā)生機(jī)制是在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞和暴露的斑塊成分基礎(chǔ)上發(fā)生了以纖維蛋白為主的血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈持續(xù)、完全閉塞。目前最有效的治療方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，但PCI過程中易造成內(nèi)皮損傷加重，激活細(xì)胞內(nèi)成分，加劇血液的高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致血栓形成。因此，抗血小板治療顯得尤為重要。目前臨床上應(yīng)用較多的抗血小板藥物是氯吡格雷，但近年來研究發(fā)現(xiàn)由于基因多態(tài)性出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，嚴(yán)重影響抗血小板效果。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，于2012年在我國上市，大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)STEMI病人使用P2Y12抑制劑的療效和安全性[1]。2017年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)制定的STEMI指南指出：直接PCI術(shù)前使用強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑替格瑞洛治療12個(gè)月，當(dāng)替格瑞洛不能獲得或存在禁忌證時(shí)使用氯吡格雷。但臨床醫(yī)生由于經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)存有疑惑，臨床應(yīng)用相對(duì)較少。為了幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地選擇抗血小板藥，對(duì)替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI的效果進(jìn)行Meta分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、萬方、維普、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))。全面檢索公開發(fā)表的替格瑞洛和氯吡格雷聯(lián)合PCI治療STEMI病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索語種為中文、英文。中文檢索詞為：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性ST段抬高型心肌梗死”“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入/PCI”“療效”。英文檢索詞為“ticagrelor”“clopidogrel”“ST-segment elevation myocardial infarction/STEMI”“percutaneous coronary intervention/PCI”“clinical efficacy”。檢索時(shí)間設(shè)置為建庫至2018年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入的文獻(xiàn)可以提供完整的數(shù)據(jù)資料；②觀察組和對(duì)照組分別采用替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治療，余治療相同；③研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④觀察指標(biāo)：兩組治療1個(gè)月心臟彩超[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)]、主要心血管不良事件(MACE)、血小板計(jì)數(shù)及出血、呼吸困難并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物試驗(yàn)及綜述類研究；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③對(duì)照組除應(yīng)用氯吡格雷治療外，還給予其他治療方法；④以非中、英文發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳細(xì)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)和提取資料，設(shè)計(jì)表格記錄納入文獻(xiàn)的基本資料，包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)計(jì)方法、樣本量、隨訪時(shí)間、病人的基本特征、干預(yù)措施及結(jié)局等。如遇意見不統(tǒng)一，進(jìn)一步討論解決。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)方法。①選擇偏倚：是否完全隨機(jī)；是否分配隱藏。②實(shí)施偏倚：除比較措施外，兩組研究對(duì)象采取的措施是否一樣；對(duì)病人、研究者和結(jié)局評(píng)價(jià)者是否采用盲法。③測量偏倚：兩組是否采用相同的測量方法。④隨訪偏倚：退出和失訪是否完全描述；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。⑤報(bào)告偏移：是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果。⑥其他偏移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)分析；計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(weighted mean difference，WMD)及95%CI分析；各研究間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，如果P<0.1，I2>50%，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，否則采用固定效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖法評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 共檢索出286篇文獻(xiàn)，通過閱讀搜索出文獻(xiàn)的摘要、全文，最終納入13篇[2-14]中文文獻(xiàn)，包括1 736例病人，其中觀察組875例，對(duì)照組861例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本資料 納入的13篇文獻(xiàn)中，3篇報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月LVEDD及LVEF，12篇報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月MACE事件，4篇報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月血小板計(jì)數(shù)和呼吸困難情況，7篇報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月出血情況。納入研究的基本資料詳見表1。

表1 納入研究的基本資料

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cocharane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具，對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例見圖2，偏倚評(píng)估見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心臟彩超LVEDD及LVEF 分別有3項(xiàng)研究報(bào)道了PCI術(shù)后1個(gè)月兩組病人LVEDD及LVEF，兩項(xiàng)指標(biāo)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[LVEDD(P=0.26，I2=26%)，LVEF(P=0.22，I2=34%)]，采用固定效應(yīng)模型分析，兩組間術(shù)后1個(gè)月LVEDD[WMD=-4.20，95%CI(-5.51，-2.90)，P<0.000 01]及 LVEF[WMD=4.33，95%CI(2.98，5.68)，P<0.000 01]比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4、圖5。

圖4 兩組術(shù)后1個(gè)月LVEDD比較的森林圖

圖5 兩組術(shù)后1個(gè)月LVEF比較的森林圖

2.4.2 MACE 12項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月MACE發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.24，I2=20%)，采用固定效應(yīng)模型分析，兩組間MACE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53，95%CI(0.39，0.72)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組術(shù)后1個(gè)月MACE事件比較的森林圖

2.4.3 血小板計(jì)數(shù) 4項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月血小板計(jì)數(shù)情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.13，I2=47%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，兩組間血小板計(jì)數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=33.06，95%CI(29.90，36.22)，P<0.000 01]。詳見圖7。

2.4.4 出血發(fā)生情況 7項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月出血的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，兩組間出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.34，95%CI(0.82，2.19)，P=0.24]。詳見圖8。

圖8 兩組術(shù)后1個(gè)月出血事件發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 呼吸困難發(fā)生情況 入選的5項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月呼吸困難的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，兩組間呼吸困難發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.60，95%CI(0.83，3.12)，P=0.16]。詳見圖9。

圖9 兩組術(shù)后1個(gè)月呼吸困難發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 分別以MACE、出血以及呼吸困難發(fā)生率為觀察指標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示倒漏斗圖基本對(duì)稱。采用Stata軟件中Egger法檢測提示MACE發(fā)生率P>|t|，指標(biāo)為0.919(>0.05)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚；出血發(fā)生率P>|t|，指標(biāo)為0.315(>0.05)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚；呼吸困難發(fā)生率P>|t|，指標(biāo)為0.447(>0.05)提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

STEMI發(fā)病突然，且發(fā)病率和病死率逐年增加，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[15]。PCI術(shù)后強(qiáng)化抗血小板、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能有助于減少血栓栓塞和無復(fù)流現(xiàn)象，改善病人預(yù)后。氯吡格雷為第一代P2Y12受體抑制劑，但它需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)才能發(fā)揮抗血小板作用，因此起效時(shí)間延長；另外其與P2Y12受體不可逆結(jié)合，血小板功能恢復(fù)依賴于新生成的血小板，可能增加臨床出血事件。替格瑞洛作為一種新型活性抗血小板藥物，通過P2Y12受體和腺苷攝取途徑抑制血小板，不需要代謝激活，大約30 min起效，其與P2Y12受體可逆結(jié)合不影響血小板功能，與氯吡格雷相比，顯示出更快速和更一致的血小板抑制作用[16]。Steg等[17]的研究也表明，替格瑞洛較氯吡格雷可減少心肌再梗死及總死亡、明確的支架內(nèi)血栓形成等次要終點(diǎn)事件的發(fā)生。當(dāng)前關(guān)于替格瑞洛的研究大都是國外研究，我國醫(yī)生仍擔(dān)心替格瑞洛的安全性問題。因此，本研究將替格瑞洛對(duì)STEMI病人的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)師使用替格瑞洛抗血小板治療提供循證依據(jù)。根據(jù)Meta分析結(jié)果，替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI病人，可以提高LVEF，減少LVEDD，從而增加心肌灌注而改善心功能；MACE發(fā)生率較氯吡格雷降低。Hibbert等[18]的研究也表明在接受PCI治療的病人中，替格瑞洛在減少心血管事件方面優(yōu)于氯吡格雷。安全性方面，應(yīng)用替格瑞洛時(shí)血小板計(jì)數(shù)并未減少；出血及呼吸困難發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tang等[19-20]的研究表明替格瑞洛與氯吡格雷相比，可減少缺血事件，降低MACE發(fā)生率和心血管死亡率；替格瑞洛還減少對(duì)GPⅡb/Ⅲa抑制劑的需求，主要出血事件沒有明顯增加，風(fēng)險(xiǎn)/受益比對(duì)STEMI病人特別有利。Velders等[21]的研究顯示，在接受直接PCI治療的STEMI病人亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比是安全的，療效結(jié)果與整體PLATO試驗(yàn)一致。

本次Meta分析顯示，替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI病人，有利于心功能恢復(fù)，減少心臟不良事件，安全性較好。當(dāng)然本次Meta分析尚有以下不足之處：檢索數(shù)據(jù)庫的范圍不夠全面，納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，樣本量小，一定程度上影響了結(jié)論的說服力。因此，仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步論證。