陳 嘯，丁兆生，李 佟，張嘉瑋

(江蘇省榮軍醫(yī)院心肺康復(fù)科，江蘇 無(wú)錫 214000)

認(rèn)知功能主要由執(zhí)行能力、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、回憶、定向等多方面的認(rèn)知因子組成，認(rèn)知功能障礙可以是輕度，也可以是重度，癡呆是最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[1-2]。國(guó)內(nèi)外大量研究表明，冠心病患者普遍存在的心臟射血分?jǐn)?shù)減退會(huì)明顯影響腦部血供和代謝，進(jìn)而出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，而且認(rèn)知功能障礙會(huì)明顯增加冠心病患者再住院率和死亡率[3-4]，因此，積極地改善冠心病患者的腦部血供和代謝就顯得意義重大，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一種線粒體靶向藥物艾地苯醌，艾地苯醌是目前唯一能夠穿過(guò)血-腦屏障對(duì)腦神經(jīng)代謝起到保護(hù)作用的線粒體靶向藥物[5]。為此，本研究評(píng)估了艾地苯醌以及常規(guī)治療藥物對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者認(rèn)知功能的改善效果，并進(jìn)行比較，現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年及2019年兩年間，在江蘇省榮軍醫(yī)院住院及門(mén)診就診的老年穩(wěn)定性冠心病患者中，選取64例合并有不同程度認(rèn)知功能障礙的患者作為研究對(duì)象，依靠中心隨機(jī)分配系統(tǒng)，通過(guò)隨機(jī)化、單盲、平行對(duì)照的方法，將64例患者分成艾地苯醌藥物治療組(簡(jiǎn)稱藥物組)與對(duì)照組，每組32例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2018版中國(guó)冠心病診斷與治療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；符合MoCA認(rèn)知功能障礙的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；病情相對(duì)穩(wěn)定；紐約心功能(NYHA)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；年齡≥60歲；最低文化水平達(dá)小學(xué)；了解研究?jī)?nèi)容并自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前半年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生過(guò)急性心肌梗塞、心臟瓣膜??；入組前半年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生過(guò)急性腦卒中，包括確診癡呆在內(nèi)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病；重癥精神障礙及正在服用可引起認(rèn)知功能損傷的精神類(lèi)藥物；物質(zhì)成癮依賴；慢性肝腎疾病及惡性腫瘤；預(yù)期壽命小于1年的非心血管系統(tǒng)疾病。本研究已經(jīng)經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 評(píng)價(jià)方法使用由王煒等人翻譯的北京版MoCA量表[7]，該量表能夠?qū)φJ(rèn)知功能情況進(jìn)行快速篩查，包含視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、回憶、定向這幾方面的能力，滿分為30分。評(píng)分還受到文化水平的影響，當(dāng)受教育年數(shù)≤12年，最終評(píng)分加1分。認(rèn)知功能障礙的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定<26分。使用HAMA[8]評(píng)估焦慮情況，該量表可以總評(píng)分對(duì)焦慮嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：>29分為嚴(yán)重焦慮；>21分為明顯焦慮；>14分為肯定有焦慮。使用HAMD[9]評(píng)估抑郁情況，該量表可以總評(píng)分對(duì)抑郁嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，>35分為嚴(yán)重抑郁；>20分為輕中度抑郁；≤8分為無(wú)抑郁癥狀。MoCA、HAMA、HAMD都由高年資精神科主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估均選取安靜時(shí)段進(jìn)行，HAMA、HAMD由兩名精神科主治醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，最后取平均值。心肺功能評(píng)估采用席勒公司生產(chǎn)的席勒牌心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試儀完成心肺運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise load test，CPET)，測(cè)定峰值攝氧量及有氧閾指標(biāo)。

1.4 治療方法兩組患者均接受常規(guī)治療，主要遵循目前我國(guó)和歐美國(guó)家穩(wěn)定性冠心病的相關(guān)診治指南的相關(guān)要求[10]：注意休息、減肥、戒煙、低鹽低脂飲食，完善降壓、降脂、降糖治療，按照各自需要完善藥物治療，包括改善預(yù)后和改善缺血的藥物治療。改善預(yù)后的藥物包括：阿司匹林或氯吡格雷、他汀類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)、β受體阻滯劑；改善心絞痛的藥物包括：β受體阻滯劑、鈣通道阻斷劑(CCB)、硝酸酯、伊伐布雷定、改善心肌代謝的藥物[11]。藥物組患者入組后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予艾地苯醌片(深圳海王藥業(yè)有限公司)30 mg/片，每日3次，每次1片，目前的生物學(xué)研究顯示，艾地苯醌服用3個(gè)月能對(duì)神經(jīng)功能起到一定改善作用[5]，因此，本研究選擇連續(xù)服用此藥4個(gè)月。

1.5 隨訪入組后測(cè)量?jī)山M患者在基線狀態(tài)下的MoCA評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分及心肺功能，并進(jìn)行比較，干預(yù)4個(gè)月后再次進(jìn)行測(cè)量并比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將收集到的數(shù)據(jù)，全部制成Excel文件，并將Excel文件數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)來(lái)表示，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”來(lái)表示。兩組患者的一般資料中，計(jì)數(shù)和計(jì)量數(shù)據(jù)比較分別運(yùn)用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)方法。兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、NHYA分級(jí)數(shù)、最大攝氧量比較采用t檢驗(yàn)方法。認(rèn)為P<0.05時(shí)，表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料基線狀態(tài)比較兩組患者在年齡、性別、婚姻、收入、教育、心肺功能、病程、合并癥、負(fù)性情緒方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 藥物組與對(duì)照組患者一般資料基線狀態(tài)比較

2.2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較兩組患者治療前，基線水平MoCA各方面評(píng)分比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異存在(P>0.05)。藥物組患者給予艾地苯醌治療4個(gè)月后，MoCA各方面評(píng)分均有所增加，延遲回憶和總分值方面顯著增加(P<0.05)，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者在此時(shí)間段內(nèi)，MoCA各方面評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后MoCA評(píng)分比較

2.3 兩組患者干預(yù)前后心功能及情緒狀態(tài)比較治療前后，兩組患者間心肺功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物組患者給予艾地苯醌治療4個(gè)月后，HAMA及HAMD評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者干預(yù)前后心功能及情緒狀態(tài)比較

2.4 安全性及合并癥評(píng)價(jià)兩組患者在干預(yù)前后病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，未有急性冠脈綜合癥事件發(fā)生，心功肺能無(wú)惡化，均較平穩(wěn)，常規(guī)藥物治療方案均沒(méi)有改變，也沒(méi)有出現(xiàn)新的合并癥。藥物組患者沒(méi)有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、惡心、食欲不振、腹瀉、興奮、失眠及頭暈等艾地苯醌可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，所有治療組患者均能耐受艾地苯醌治療。

3 討論

近年來(lái)，大量研究顯示，冠心病患者更容易發(fā)生認(rèn)知功能損傷，由此還會(huì)明顯增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。目前的研究還無(wú)法明確具體的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制，但相關(guān)資料顯示，可能與以下幾方面作用有關(guān)。(1)冠心病患者的心臟血流障礙會(huì)影響大腦的血供，加速腦小血管病變，進(jìn)而影響血腦屏障功能，顯著增加腦組織中β樣淀粉樣蛋白沉積[13-14]。(2)動(dòng)脈粥樣硬化引起內(nèi)皮功能紊亂，加速認(rèn)知功能損傷，明顯增加阿爾茲海默病和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。(3)冠心病患者的血小板往往處于高度激活狀態(tài)，因此更容易受到血小板的影響而使認(rèn)知功能損傷加速[17-18]。(4)膽固醇-25-羥化酶介導(dǎo)的慢性炎癥不僅是冠心病發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，而且也與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病密切相關(guān)[19]。

經(jīng)過(guò)多年努力，臨床上已經(jīng)常規(guī)使用膽堿酯酶抑制劑來(lái)改善認(rèn)知功能，隨著認(rèn)知功能障礙生物代謝機(jī)制研究的不斷推進(jìn)，通過(guò)抗氧化保護(hù)線粒體功能來(lái)保護(hù)認(rèn)知功能的腦代謝激活劑越來(lái)越受到重視，艾地苯醌就是這樣一種新型藥物，具有極強(qiáng)的抗氧化能力[20]。而且目前全球上市的線粒體靶向藥物中，只有艾地苯醌能夠穿透血腦屏障來(lái)保護(hù)神經(jīng)和腦代謝[21]。人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性抗氧化劑只有輔酶Q10，艾地苯醌就是一種以輔酶Q10為基礎(chǔ)的抗氧化劑，能夠使氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，清除活性氧自由基。本研究發(fā)現(xiàn)，藥物組患者在口服4個(gè)月艾地苯醌后，MoCA各方面評(píng)分均有所增加，總分和延遲回憶的分值顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，這與TORJESEN等人[20]的研究結(jié)果相似，進(jìn)一步證明艾地苯醌能夠?qū)谛牟』颊叩恼J(rèn)知功能起到保護(hù)作用。目前普遍認(rèn)為認(rèn)知功能與焦慮抑郁情緒密切相關(guān)[21]，本研究還發(fā)現(xiàn)，患者負(fù)性情緒顯著改善，HAMA和HAMD評(píng)分顯著降低(P均<0.05)，也進(jìn)一步驗(yàn)證了艾迪苯醌還能夠通過(guò)改善焦慮和抑郁情緒來(lái)保護(hù)認(rèn)知功能[22]。

分析艾地苯醌對(duì)認(rèn)知功能可能的作用機(jī)制：在服藥后，藥物快速吸收穿透血腦屏障，使腦組織血藥濃度接近血漿，激活腦組織線粒體的呼吸活性，改善大腦能量代謝，提高腦組織葡萄糖的利用率，生成更多ATP，修復(fù)腦組織損傷進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能起到保護(hù)作用。艾地苯醌另外還具有抗血小板聚集以及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，從多方面改善認(rèn)知功能。

因此，在診治冠心病患者時(shí)，要積極關(guān)注患者的認(rèn)知功能情況，統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示艾地苯醌不良反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)到3%左右，對(duì)于合并認(rèn)知功能障礙的患者，可以積極給予艾地苯醌口服。但本研究樣本量較少、隨訪時(shí)間短，無(wú)法證實(shí)認(rèn)知功能改善程度與藥物使用劑量和時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)性。今后的研究需要增加樣本量和延遲隨訪時(shí)間，以更深層次地驗(yàn)證艾地苯醌為改善冠心病患者認(rèn)知功能損傷的更佳選擇。