張宇航,邱智東,傅超美,高 寒,張欣舒,常百金,賈艾玲,,*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥有效成分省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長(zhǎng)春 130117;2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130117;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川成都 611137)

刺五加為五加科植物刺五加(Acanthopanaxsenticosus(Rupr.et Maxim.)Harms)的干燥根和根莖或莖,廣泛分布于中國(guó)東北地區(qū),其味辛、微苦、溫[1]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,在《本草綱目》中提出,刺五加能“補(bǔ)中益氣,堅(jiān)筋骨,強(qiáng)意志,久服輕身耐老”,列為上品[2]。刺五加作為藥食兩用植物,由于其豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值,目前已開發(fā)出刺五加茶等養(yǎng)生保健品[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明,刺五加在改善心肌缺血[4]、抗應(yīng)激[5]、抗氧化[6]、抗炎[7]、抗疲勞[8]、降血脂[9]等方面具有廣泛應(yīng)用。

本文借助中藥分子機(jī)制綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(Traditional Chinese Medicines Integrated Database,TCMID,http://www.megabionet.org/tcmid/),共檢索到39種刺五加成分,從專業(yè)化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www. organchem. csdb.cn.)中得到66種刺五加化學(xué)成分,其中10種與TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù),同時(shí)通過查閱大量文獻(xiàn),共檢索到241種刺五加化學(xué)成分[10]。可見刺五加化學(xué)成分的復(fù)雜多樣決定了其藥動(dòng)學(xué)特性,即藥物通過多種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。近年來,隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展及國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)刺五加化學(xué)成分研究的不斷深入,越來越多的學(xué)者將目光對(duì)準(zhǔn)了刺五加藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)代謝過程的探索。本文通過歸納總結(jié),綜述了刺五加化學(xué)成分體內(nèi)過程研究進(jìn)展,為刺五加在制劑處方、工藝設(shè)計(jì)及合理用藥等方面提供較為全面和客觀的數(shù)據(jù)參考。

1 藥動(dòng)學(xué)特性研究

1.1 刺五加苷類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

苷類成分是刺五加中的主要活性物質(zhì)[11],包括刺五加苷B(紫丁香苷)、刺五加苷E和三萜皂苷等,它們?cè)诟械暮考s為0.6%～0.9%,在莖中含量相對(duì)較高約占0.6%～1.5%[12],其中2015版《中國(guó)藥典》中規(guī)定,紫丁香苷的含量不得少于0.050%。苷類成分在體內(nèi)通常會(huì)轉(zhuǎn)化成苷元發(fā)揮其藥理作用,而苷元具有親脂性,更容易在胃腸道中吸收。Song等[13]采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UHPLC-MS/MS)對(duì)大鼠灌胃(ig)刺五加提取物,對(duì)刺五加中22-α-hydroxychiisanogenin、chiisanogenin、(1R,11α)1,4-epoxy-11-hrdroxy-3,4-secolupane-20(30)-ene-3,28-dioic acid和22-α-hydroxychiisanoside四種三萜類成分進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)給藥0.5 h后,均達(dá)到最大血藥濃度(Cmax),范圍在(139±36)～(248±50) ng/mL之間,半衰期(T1/2)在4.84～13.9 h之間,說明給大鼠ig刺五加提取物后,這四種成分能在胃中迅速吸收并在大鼠血漿中消除。龍啟福等[14]采用高效液相色譜法(HPLC)通過靜脈給藥(iv)的方式,給大鼠iv紫丁香苷(10 mg/kg)并研究其藥動(dòng)學(xué)過程。運(yùn)用二室模型進(jìn)行參數(shù)計(jì)算,Cmax在0.50～30.00 μg/mL范圍內(nèi),平均駐留時(shí)間(MRT0-t)為5.98±0.16 h,藥物自中央室向周邊室分布的T1/2α約為2 h,由中央室消除的T1/2β約為3 h,藥-時(shí)曲線下面積(AUC0-t)為127.48±12.02 μg·h/mL。AUC反應(yīng)了藥物在體內(nèi)的吸收程度[15],AUC越大,提示紫丁香苷在體內(nèi)有較高的利用度。范惠霞等[16]采用液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS/MS)對(duì)比了刺五加注射液和紫丁香苷、刺五加苷E及異嗪皮啶3種單體成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)大鼠分別iv刺五加注射液和3種單體成分。結(jié)果顯示,在同等劑量下,刺五加注射液與3種單體成分具有不同的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。提示iv給藥后,通過血液循使藥物環(huán)到達(dá)全身,3種活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為可能會(huì)因刺五加注射液中所含其他成分的影響而發(fā)生改變。Ma等[17]采用同樣的方法,對(duì)口服給藥刺五加提取物和口服單一成分刺五加苷B和刺五加苷E進(jìn)行對(duì)比,并對(duì)其體內(nèi)過程進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明,口服單一成分的AUC顯著升高,口服刺五加苷B和刺五加苷E后,絕對(duì)生物利用度分別為3.30%±0.63%和3.82%±0.86%。此外口服給藥刺五加提取物后,在刺五加苷E中發(fā)現(xiàn)了肝腸循環(huán)。Zhou等[18]建立小鼠輻射損傷模型,給小鼠ig刺五加提取物,采用HPLC方法比較正常組與模型組中刺五加苷B和刺五加苷E的藥動(dòng)學(xué)行為。研究表明,正常組刺五加苷B和刺五加苷E的Cmax分別為(1.70×102±7.41)、(2.07×103±6.61×102) ng/mL,模型組Cmax分別為(2.12×102±1.97101)、(2.11×103±5.93×102) ng/mL,兩組達(dá)峰時(shí)間(Tmax)均為0.5 h左右。從Tmax和Cmax結(jié)果可知,這兩種活性物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)對(duì)輻照小鼠的生理活動(dòng)有很大的調(diào)節(jié)作用。上述研究發(fā)現(xiàn),刺五加苷類成分的研究多是通過給刺五加提取物或刺五加注射液的形式,但中藥制劑成分復(fù)雜,只對(duì)其單一成分進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究還存在一定的局限性。因此對(duì)于刺五加提取物或注射液中的其他成分以何種機(jī)制影響有效成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為,有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。

1.2 刺五加黃酮類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

刺五加中黃酮類成分是其另一大活性成分,廣泛存在于刺五加葉中,在刺五加中含量高達(dá)30%[19],主要包括金絲桃苷、槲皮素及蘆丁等。其在植物體內(nèi)主要以兩種方式存在,一種是游離的形式,另一種形式則是與糖結(jié)合形成苷。王曉劍等[20]采用HPLC方法給大鼠iv金絲桃苷(12 mg/kg),測(cè)定其在血漿中的濃度。AUC為200.23±4.40 μg/mL·min,表明其在體內(nèi)生物利用度較高。艾國(guó)等[21]采用同樣的方法比較了給大鼠ig、iv金絲桃苷后大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),金絲桃苷(25 mg/kg)ig給藥后,AUC為4.11±0.37 mg/L·h,血漿清除速率(CL)為5.66±0.73 L/kg·h,iv給藥后,金絲桃苷的AUC升高,CL降低。通過計(jì)算,得到其絕對(duì)生物利用度為26.0%,與iv給藥相比,ig給藥后吸收速度更快。朱紅崗等[22]也采用相同的方法測(cè)定了給大鼠ig槲皮素(50 mg/kg)后其在血漿中的濃度。結(jié)果表明,Cmax為2.033±0.41 μg/mL,Tmax為0.5 h,Cmax偏低可能是槲皮素不易溶于水,導(dǎo)致其難以被胃腸道黏膜吸收。簡(jiǎn)勇等[23]運(yùn)用LC-MS/MS方法對(duì)比了刺五加葉黃酮滴丸和脂質(zhì)體兩種劑型對(duì)大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為的影響。大鼠給藥后,其主要活性物質(zhì)金絲桃苷的Cmax分別為(254.12±9.2)、(349.34±12.5) μg/L,MRT分別為(0394.56±90.26)、(640.35±84.26) min。由此可見,刺五加葉黃酮脂質(zhì)體在體內(nèi)的吸收效果比滴丸好,降解速度慢,生物利用度高。Tan等[24]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法(UPLC-MS)給大鼠iv金絲桃苷,分析其在血漿中的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,當(dāng)給藥劑量為2 mg/kg時(shí),AUC(0-t)為383.07±138.83 μg/mL·min,AUC(0-∞)為386.89±138.02 μg/mL·min,T1/2為264.96±145.80 min,其結(jié)果與高劑量組相似,但T1/2不同,提示劑量高低可能是影響金絲桃苷體內(nèi)代謝的原因。綜上,對(duì)于刺五加中黃酮類成分的研究多為液質(zhì)聯(lián)用法,且其準(zhǔn)確性、靈敏性、重現(xiàn)性較好,為刺五加黃酮類成分藥動(dòng)學(xué)研究提供了一定的方法參考。但通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,刺五加黃酮類成分血藥濃度相對(duì)較低,推測(cè)其可能被腸道菌群轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物進(jìn)而吸收入血,導(dǎo)致在血液中未檢測(cè)到其原形藥物。因此關(guān)于刺五加黃酮類成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究,特別是吸收機(jī)制及其體內(nèi)代謝后活性成分的研究,對(duì)刺五加的開發(fā)、利用具有十分重要的意義。

1.3 刺五加香豆素及其苷類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

異嗪皮啶是一類香豆素類成分,主要分布于刺五加根及根莖中。有文獻(xiàn)報(bào)道,異嗪皮啶在體內(nèi)會(huì)發(fā)生二次吸收現(xiàn)象[25]。Sun等[26]采用HPLC與固相萃取相結(jié)合的方法比較給大鼠ig刺五加提取物和異嗪皮啶后的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,刺五加提取物(0～4 h)和異嗪皮啶的Cmax分別為(7.33±0.71)、(6.56±0.10) μg/mL,Tmax分別為0.19 h和0.31 h,給藥4 h后刺五加提取物中異嗪皮啶濃度迅速增加,刺五加提取物比單體給藥效果更好。提示可能是因?yàn)橛坞x的異嗪皮啶與前體結(jié)合,進(jìn)而顯示出更高的生物利用度。盧芳等[27]采用超高液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜法(UPLC-TOF/MS)和腦內(nèi)微透析技術(shù)分析了不同劑量給帕金森病模型的大鼠ig異嗪皮啶(10和20 mg/kg)后腦內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,不同劑量給藥后,Cmax分別為(26.38±89.69)、(1471.30±163.10) ng/mL,Tmax均為15 min,AUC(0-∞)分別為(16245.54±3446.15)、(41395.40±6180.62) ng·min/mL。研究發(fā)現(xiàn),高劑量組Cmax和AUC明顯高于低劑量組,說明其具有一定的藥物依賴性。而與正常組相比,Cmax和AUC都顯著增加,Tmax值穩(wěn)定,說明異嗪皮啶能夠迅速透過血腦屏障。通過上述研究發(fā)現(xiàn),在病理狀態(tài)下,異嗪皮啶進(jìn)入體內(nèi)過程發(fā)生了改變,為今后刺五加臨床應(yīng)用提供了科學(xué)參考。

綜上,對(duì)刺五加化學(xué)成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究主要集中在刺五加苷B、刺五加苷E、異嗪皮啶、金絲桃苷幾個(gè)單體化合物,對(duì)于其他成分研究的報(bào)道相對(duì)較少。Song等[28]采用LC-MS/MS方法研究了給大鼠ig刺五加提取物后,血漿中四種木脂素類成分的藥動(dòng)學(xué)行為。采用非室模型計(jì)算,發(fā)現(xiàn)在給藥1.94～2.83 h之間,四種物質(zhì)均達(dá)到了Cmax,Tmax分別為2.5、1.9、2.2、2.8 h,由此可知,四種物質(zhì)口服給藥后均具有相似的吸收和分布。Zhang等[29]采用PreADMET程序和ACD/I-Lab 2.0.軟件計(jì)算藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(absorption,distribution,metabolism,excretion,ADME)性質(zhì),對(duì)其相似度進(jìn)行預(yù)測(cè),研究表明,刺五加中刺五加苷B、E,異嗪皮啶等化學(xué)成分的藥理作用可能是由其體內(nèi)代謝產(chǎn)物所引起的,而非其天然形式,推測(cè)它們可能具有成為活性先導(dǎo)化合物的潛力。從這些角度來看,應(yīng)該更多地關(guān)注藥物在體內(nèi)的代謝狀態(tài)和代謝產(chǎn)物活性。

2 體內(nèi)過程

2.1 吸收

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)理論,只有當(dāng)藥物被吸收到人體系統(tǒng)中時(shí),才能發(fā)揮其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[30]?？诜o藥是臨床中最常見的給藥方式,其中藥物的口服生物利用(OB)度決定了其是否有效。

刺五加中某些化學(xué)成分可能在腸道吸收后產(chǎn)生首過效應(yīng),從而對(duì)OB值產(chǎn)生影響[31]。譚曉斌等[32]建立了大鼠胃腸道吸收模型,采用在體腸單向灌流方法,研究刺五加苷B在大鼠胃腸道的吸收情況。結(jié)果表明刺五加苷B在腸道各區(qū)段均有吸收,但經(jīng)腸道酶降解后,吸收能力從高到低依次為十二指腸>空腸>回腸>結(jié)腸。提示刺五加苷B被降解可能不只是吸收的原因,其OB值低還可能是因?yàn)槟c道酶的代謝。賈媛等[33]也采用相同的模型研究金絲桃苷的腸吸收情況,結(jié)果顯示金絲桃苷在大鼠體內(nèi)能被完全吸收,具有良好的穩(wěn)定性,其表觀吸收速率常數(shù)(Peff)按十二指腸、空腸、結(jié)腸、回腸的順序依次升高。李劍惠等[34]采用在體腸循環(huán)方法考察槲皮素納米乳在體腸吸收情況。結(jié)果表明,槲皮素在腸道的吸收能力按回腸>結(jié)腸>空腸>十二指腸的順序依次降低,其吸收過程呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,且小腸下段的吸收優(yōu)于小腸上段。同時(shí),借助中藥數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP,http://tcmspw.com/index.php)檢索了幾種刺五加主要化合物的OB值(見表1)。從表中可知,刺五加中幾種主要化學(xué)成分具有良好的類藥性(DL≥0.18),但OB值(≥30%)相對(duì)較低。因此,可以通過改變其給藥途徑來增強(qiáng)生物利用度,這也為刺五加新劑型的研發(fā)提供了一個(gè)新的方向。

表1 刺五加主要化學(xué)成分的口服生物利用度分析Table 1 Oral bioavailability analysis of main chemical components of AS

2.2 分布

有效成分吸收入血后,隨著血液循環(huán)系統(tǒng)在體內(nèi)移動(dòng),最終到達(dá)與生物靶標(biāo)相互作用的靶標(biāo)部位[35]?；衔锎蠖嘣隗w內(nèi)循環(huán)中處于自由狀態(tài),然后被分配到外周系統(tǒng)的不同部分,從而發(fā)揮潛在作用[36]。

以單體形式給藥,刺五加中苷類、黃酮類成分在體內(nèi)的分布相似,主要分布在肝腎中,其有效成分的分布與刺五加歸經(jīng)所屬的臟腑大致相同,推測(cè)歸經(jīng)可能與有效成分在所屬臟腑的高度分布有關(guān)。Feng等[37]研究了給大鼠iv刺五加注射液(8.0 mL/kg)后體內(nèi)分布情況。結(jié)果表明,其在體內(nèi)分布廣泛,刺五加苷E的濃度分布依次為肝>腎>脾>心,刺五加苷B的濃度分布依次為腎>肝>心。脾中只有刺五加苷E分布,而刺五加苷B和刺五加苷E在肝腎中濃度最高,說明其主要代謝器官為肝、腎。艾國(guó)等[21]給大鼠ig金絲桃苷(25 mg/kg)后研究其在組織內(nèi)的分布情況。結(jié)果表明,給藥0.5 h后,藥物可快速分布到組織中,其中以胃、腸中質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高,其次是腎、肝、肌肉、肺、心,在腦、子宮、脾、睪丸中質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低。吳東方等[38]給大鼠ig槲皮素(10 mg/kg)后,觀察其在血漿和組織中的分布情況。結(jié)果表明,槲皮素在組織中分布廣泛,其濃度分布依次為胃>肝>腎>心>肺>脾,但未在肌肉及大腦中檢測(cè)到。

2.3 代謝

口服給藥的體內(nèi)過程是極其復(fù)雜的,在此過程中,會(huì)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化和代謝反應(yīng),從而產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物[35]。而對(duì)鑒定體內(nèi)化合物代謝途徑及代謝產(chǎn)物的信息是闡明有效成分并了解其潛在作用的重要內(nèi)容。

2.3.1 腸道菌群代謝 在胃腸道吸收之前,大多數(shù)藥物成分可能由腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化而來。因此,研究人類腸道菌群對(duì)成分代謝的影響,對(duì)于理解生物學(xué)效應(yīng)也具有重要意義[39]。孫敏等[40]給大鼠ig刺五加有效部位,通過大鼠糞便和腸道內(nèi)容物觀察其腸道菌群代謝情況。結(jié)果表明,在給藥12 h內(nèi),刺五加苷B和刺五加苷E能夠被完全代謝,而綠原酸和異秦皮啶未發(fā)生代謝。劉樹民等[41]采用HPLC和UPLC-MS的方法研究刺五加苷B和刺五加苷E在大鼠體外腸道菌群中的代謝情況。研究發(fā)現(xiàn),給藥24 h后,刺五加苷B被完全代謝,刺五加苷E只有48%被代謝。而在血清中也均未檢測(cè)到刺五加苷B、E的原型成分,這可能與其代謝產(chǎn)物直接入血有關(guān)。說明血清藥物化學(xué)在體內(nèi)闡明有效成分及其代謝產(chǎn)物方面發(fā)揮了重要作用[42]。Zhang等[43]采用超高液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(UPLC-QTOF-MSAS)分析了大鼠體內(nèi)刺五加葉提取物代謝過程。發(fā)現(xiàn)其主要化學(xué)成分由糖苷組成,包括黃酮類糖苷,三萜類糖苷等。然而,這些具有水溶性的糖苷不容易在腸中被吸收,并且生物利用度較低。提示這些糖苷可能通常被水解成活性苷元,然后被腸道菌群吸收[44]。

2.3.2 肝臟代謝 藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行,肝臟中含有大多數(shù)的代謝活性酶,主要存在于肝細(xì)胞微粒體中,加上其高血流量,也使之成為藥物代謝最重要的器官。而細(xì)胞色素P450酶系(CYP450)是肝臟代謝最主要的I相反應(yīng)酶。刺五加中某些化學(xué)成分會(huì)通過影響CYP450活性,進(jìn)而影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變,從而導(dǎo)致藥效的變化。畢云楓等[45]對(duì)大鼠肝微粒體CYP450中異嗪皮啶的代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究。采用LC-MS/MS及特異性抑制劑探針方法共鑒定出了5種代謝產(chǎn)物,最佳代謝時(shí)間為2 h。Song等[13]在對(duì)刺五加三萜類化合物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)還發(fā)現(xiàn),三萜類成分CH-1和CH-2在平均血漿濃度-時(shí)間曲線中顯示出較小的雙峰,表明肝纖維化循環(huán)可能參與其吸收過程,也可能是通過它們的代謝轉(zhuǎn)化而引起的。

2.3.3 體內(nèi)代謝 藥物在體內(nèi)發(fā)生代謝反應(yīng)分為兩個(gè)階段,I相代謝反應(yīng)通過氧化、還原和水解向母體藥物分子添加一些極性官能團(tuán),例如-OH、-COOH、-NH2等,II相代謝反應(yīng)是使藥物分子與體內(nèi)內(nèi)源性化合物結(jié)合而產(chǎn)生的暴露的極性功能基團(tuán),如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等[35]。由此推測(cè),刺五加中所含有的多種糖苷,包括甾體苷、酚苷、香豆精苷、木脂素苷等[46],當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后,常會(huì)在腸道中將糖基脫掉,進(jìn)而轉(zhuǎn)化為苷元而發(fā)揮其藥理活性[47]。

Yamauchi等[48]采用LC-MS/MS方法檢測(cè)了給小鼠ig刺五加葉提取物后其在血漿及大腦皮層的代謝情況。結(jié)果表明,在血漿和大腦皮層中均能檢測(cè)到刺五加苷B、刺五加苷C1、刺五加苷M和刺五加苷A1,由于提取物中本身含有這些化合物,推測(cè)其可能是以原型吸收入血并轉(zhuǎn)移至大腦而沒有發(fā)生代謝。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),給大鼠ig刺五加葉提取物后在大鼠血漿中檢測(cè)出了刺五加苷C3和刺五加苷B,未在大腦中檢出,但在大腦中檢測(cè)到了綠原酸、蘆丁、金絲桃苷等。推測(cè)大鼠和小鼠的血腦屏障作用不同,可能會(huì)產(chǎn)生不同的藥理學(xué)結(jié)果[35]。孫強(qiáng)等[49]采用UPLC-Q-TOF-MS方法及數(shù)據(jù)自動(dòng)處理技術(shù)研究給大鼠ig刺五加提取物后血漿和膽汁中的代謝產(chǎn)物。結(jié)果表明,刺五加苷D未以原型形式發(fā)生代謝,在大鼠血漿和膽汁中分別檢測(cè)到了其代謝產(chǎn)物和二次代謝產(chǎn)物。提示刺五加苷D在體內(nèi)可能是通過葡萄糖醛酸化和去甲基化的形式被代謝。Sun等[50]采用UHPLC-Q-TOF方法對(duì)刺五加莖的化學(xué)成分進(jìn)行分析,共分析出115種化合物,其中體內(nèi)的41種化合物,有7種是原型化合物,34種為代謝產(chǎn)物。并利用LC-MS技術(shù)對(duì)大鼠血清中刺五加苷B和刺五加苷E的代謝過程進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,在血清中未檢測(cè)到其原型物質(zhì),而是檢測(cè)到了其葡萄糖全酸化后的代謝產(chǎn)物。

3 總結(jié)與展望

從大量文獻(xiàn)中不難發(fā)現(xiàn),專門針對(duì)刺五加的化學(xué)成分及其生化相互作用的研究起步相對(duì)較晚,大多數(shù)是在20世紀(jì)90年代以后興起的[51]。近年來,隨著刺五加化學(xué)成分研究的不斷深入,化學(xué)成分結(jié)構(gòu)越來越清晰,進(jìn)而對(duì)其化學(xué)成分的體內(nèi)過程研究也成了新的關(guān)注點(diǎn),ADME研究也更好的闡明了刺五加化學(xué)成分的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[31]。但通過上述研究表明,目前對(duì)于刺五加化學(xué)成分的體內(nèi)代謝過程主要集中在少部分單體成分的研究上,而中藥和中藥制劑的有效成分復(fù)雜,不能用單一成分來反映藥物在機(jī)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征,因此面對(duì)刺五加體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究時(shí),應(yīng)該引入新的思路與方法。

3.1 傳承經(jīng)典-整體觀角度下的刺五加體內(nèi)代謝研究

中藥的研究是基于中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下所開展的,對(duì)于中藥化學(xué)成分的研究應(yīng)該遵循中醫(yī)整體觀。基于“中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)研究”方法,在研究中藥體內(nèi)代謝過程時(shí),把中醫(yī)藥理論和用藥特點(diǎn)有機(jī)結(jié)合,從整體上闡明中藥的復(fù)雜成分[52]。中藥代謝研究的基礎(chǔ)是化學(xué)成分的研究,很多研究還通過建立數(shù)據(jù)庫(kù)去分析中藥的復(fù)雜體系[53]。在針對(duì)刺五加多成分藥物代謝研究中,應(yīng)尋求一種整體方法來科學(xué)地驗(yàn)證刺五加是否具有可辨別的藥理作用。通過更嚴(yán)格和現(xiàn)代的科學(xué)方法確定其基本功能,作為驗(yàn)證其傳統(tǒng)用途的主要依據(jù)[51]。同時(shí)針對(duì)刺五加臨床應(yīng)用的特點(diǎn),進(jìn)行“顯效形式”、“疊加作用”的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[54]。

3.2 守正創(chuàng)新-多學(xué)科交叉融合推動(dòng)中藥現(xiàn)代化發(fā)展

由于中藥多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的影響,阻礙了中藥現(xiàn)代化的發(fā)展,而中藥的復(fù)雜性對(duì)其體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)也產(chǎn)生重要影響。在研究體內(nèi)代謝的過程中,與現(xiàn)代技術(shù)的結(jié)合很好地解決了中藥成分復(fù)雜、有效成分含量低、干擾成分多等分析難點(diǎn)[55]。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,具有多反應(yīng)監(jiān)測(cè)功能的三級(jí)四極桿質(zhì)譜技術(shù)在中藥代謝及藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究中起著重要作用[56]。同時(shí)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)也得到了廣泛應(yīng)用,如微透析-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等也為藥物體內(nèi)代謝的研究帶來了新的方法。近年來,隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起,對(duì)新藥的研究提供了新的思考與認(rèn)識(shí)[57],藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)已被成功整合并應(yīng)用于分子網(wǎng)絡(luò)層面的中藥和分子式機(jī)理的解釋。毋庸置疑,科學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新必將為刺五加化學(xué)成分體內(nèi)過程的研究提供新的方向。