馬一涵 ，李興雨 ，劉倩 ，韓旭 ，宋永健 ，李國(guó) ，吳壽嶺 ，吳云濤 *

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，國(guó)民生活方式發(fā)生了深刻的變化。尤其是人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，中國(guó)心腦血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，導(dǎo)致CVD的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。據(jù)推算CVD現(xiàn)患人數(shù)2.9億，與此同時(shí)CVD死亡率高達(dá)309.33/10萬(wàn)[1]。高血壓是CVD已知的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LEWINGTON等[2]研究發(fā)現(xiàn)血壓自115/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）起，每增加20/10 mm Hg，心肌梗死、腦卒中及CVD的風(fēng)險(xiǎn)均分別增加1倍。《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》明確指出高血壓治療的根本目標(biāo)是降低心、腦、腎及血管并發(fā)癥和死亡的總危險(xiǎn)，該指南將一般高血壓患者的降壓目標(biāo)＜140/90 mm Hg作為（Ⅰa）證據(jù)提出[3]。THOMOPOULOS等[4]經(jīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)早期收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜130 mm Hg可以帶來(lái)全面的心血管獲益，可以使CVD風(fēng)險(xiǎn)下降22%。然而尚無(wú)高血壓患者持續(xù)血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)CVD發(fā)病影響的相關(guān)研究，為此，本研究采用開(kāi)灤研究中相關(guān)資料探討高血壓患者持續(xù)血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)CVD發(fā)病的影響。開(kāi)灤研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTRTNC-11001489）是一個(gè)始于2006年、每?jī)赡赀M(jìn)行一次、目前仍在進(jìn)行的、以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的心血管疾病危險(xiǎn)因素調(diào)查研究，該研究提供高血壓患者血壓隨訪資料和CVD的隨訪資料，本文使用這些資料分析高血壓患者持續(xù)血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)與CVD的適時(shí)關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2006—2007年（2006年度）在開(kāi)灤總醫(yī)院及其下屬10家醫(yī)院進(jìn)行了第一次健康體檢的開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工，此后每?jī)赡赀M(jìn)行一次健康體檢，人體測(cè)量指標(biāo)、生化檢測(cè)指標(biāo)均同第一次健康體檢。本研究將完成2006、2008、2010、2012年度開(kāi)灤集團(tuán)健康體檢者作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完成2006、2008、2010、2012年度開(kāi)灤集團(tuán)健康體檢者且2006年度體檢時(shí)確診為高血壓患者；（2）4次健康體檢血壓資料均完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：2012年度健康體檢時(shí)存在CVD病史及腫瘤病史者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過(guò)開(kāi)灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（200605）。

1.2 研究方法 流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)見(jiàn)本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[5]。生化指標(biāo)測(cè)定：所有檢查者采集禁食8 h以上空腹靜脈血，離心后取上層血清檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等。生化指標(biāo)測(cè)定應(yīng)用日立7600自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，由專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)師進(jìn)行操作。

1.3 隨訪和終點(diǎn)事件確定 以2012年度體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，以心腦血管事件為終點(diǎn)事件，心腦血管事件包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，終點(diǎn)事件的定義見(jiàn)本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[6]，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)生≥2次事件者以首次發(fā)生事件的時(shí)間和事件為結(jié)局，未發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為2017-12-31，每年由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱觀察對(duì)象在開(kāi)灤集團(tuán)所屬各醫(yī)院及市醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)院的住院診斷并記錄終點(diǎn)事件的情況，所有診斷均由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷確認(rèn)。

1.4 相關(guān)定義及分組 根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[3]，一般高血壓患者應(yīng)將血壓降至140/90 mm Hg。因此本研究將高血壓患者血壓低于140/90 mm Hg定義為達(dá)標(biāo)，高于140/90 mm Hg定義為未達(dá)標(biāo)。血壓達(dá)標(biāo)0次：2008、2010、2012年度健康體檢中血壓均未達(dá)標(biāo)；血壓達(dá)標(biāo)1次：2008、2010、2012年度健康體檢中有1次體檢時(shí)血壓達(dá)標(biāo)；血壓達(dá)標(biāo)2次：2008、2010、2012年度健康體檢中有2次體檢時(shí)血壓達(dá)標(biāo)；血壓達(dá)標(biāo)3次：2008、2010、2012年度健康體檢中血壓均達(dá)標(biāo)。根據(jù)高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)的次數(shù)將研究對(duì)象分為4組。高血壓：SBP≥140 mm Hg和/或舒張壓（diastolic pressure，DBP）≥90 mm Hg或雖然SBP＜140 mm Hg和DBP＜90 mm Hg但正在使用降壓藥或有高血壓病史[3]。體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）水平過(guò)低組：BMI＜18 kg/m2；正常組：18 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2；超重或肥胖組：BMI≥24 kg/m2。糖尿?。篎BG≥7.0 mmol/L和/或雖然FBG＜7.0 mmol/L但正在使用降糖藥或有糖尿病史[7]。當(dāng)符合以下空腹靜脈血漿檢查指標(biāo)1項(xiàng)，可診斷為高脂血癥：TC＞6.2 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）＞4.1 mmol/L，三酰甘油（triglyceride，TG）＞2.3 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.0 mmol/L[8]。 吸 煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲白酒（酒精含量≥50%）100 ml，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 健康體檢數(shù)據(jù)均由各醫(yī)院經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專(zhuān)人錄入，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)上傳至開(kāi)灤總醫(yī)院計(jì)算機(jī)室服務(wù)器，形成Oracle 10.2數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。發(fā)病密度即人時(shí)發(fā)病率，發(fā)病密度=觀察期間發(fā)病例數(shù)/觀察人時(shí)數(shù)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算不同分組人群發(fā)生CVD的累積發(fā)病率，并用Log-Rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分別分析不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)CVD事件發(fā)生的影響，分別刪除糖尿病、吸煙和高脂血癥人群后，重復(fù)Cox模型，進(jìn)行敏感性分析。以P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組觀察人群2010年度基本情況比較 完成2006、2008、2010、2012年度開(kāi)灤集團(tuán)健康體檢且血壓資料完整者共計(jì)47 828例，其中2006年度體檢時(shí)高血壓患者共計(jì)18 518例，排除心腦血管疾病病史者2 261例，腫瘤病史者126例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析者共計(jì)16 131例。16 131例研究對(duì)象平均年齡為（57.8±10.9）歲，平均隨訪時(shí)間為（4.61±0.80）年。血壓達(dá)標(biāo)0次組5 850例（36.27%），達(dá)標(biāo)1次組4 838例（29.99%），達(dá)標(biāo)2次組3 276例（20.31%），達(dá)標(biāo)3次組2 167例（13.43%）。不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組間年齡、男性占比、SBP、DBP、BMI、FBG、TC、hs-CRP、吸煙者占比、飲酒者占比、體育鍛煉者占比、糖尿病檢出率、高脂血癥檢出率、服降壓藥者占比及服降糖藥占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組高血壓患者CVD累積發(fā)病率比較 平均隨訪（4.61±0.80）年，CVD的發(fā)病密度為102.40/萬(wàn)人年，隨著血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)的增多，各組CVD累積發(fā)病率分別為7.5%、6.9%、3.4%和1.9%，經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)后，各組間CVD累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=128.33，P＜0.01；見(jiàn)表2、圖1）。

2.3 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox回歸分析 模型一以是否發(fā)生CVD為因變量（賦值：否=0，是=1），以不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組為自變量（賦值：達(dá)標(biāo)0次組=1，達(dá)標(biāo)1次組=2，達(dá)標(biāo)2次組=3，達(dá)標(biāo)3次組=4）進(jìn)行Cox回歸分析，模型二在模型一的基礎(chǔ)上校正了年齡、性別，模型三在模型二的基礎(chǔ)上校正了BMI水平、hs-CRP水平、高脂血癥、糖尿病、服用降壓藥史、吸煙、飲酒、體育鍛煉后進(jìn)行多因素Cox回歸分析。模型三結(jié)果顯示：與血壓達(dá)標(biāo)0次組相比，其余各組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是0.90（0.76，1.06）、0.53（0.42，0.68）和0.37（0.26，0.53）（見(jiàn)表 3）。

2.4 敏感性分析 為了排除糖尿病、吸煙和高脂血癥對(duì)不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)與CVD發(fā)生關(guān)系的混雜影響，在分別刪除患有糖尿病的人群、吸煙人群和患有高脂血癥的人群后重復(fù)上述Cox回歸分析。敏感性分析一刪除了2 742例患有糖尿病的觀察對(duì)象，敏感性分析二刪除了4 978例吸煙的觀察對(duì)象，敏感性分析三刪除了4 838例患有高脂血癥的觀察對(duì)象。模型一以是否存在CVD（賦值：否=0，是=1）為因變量，以不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組為自變量（賦值：達(dá)標(biāo)0次組=1，達(dá)標(biāo)1次組=2，達(dá)標(biāo)2次組=3，達(dá)標(biāo)3次組=4），進(jìn)行Cox回歸分析；模型二在模型一的基礎(chǔ)上校正性別、年齡；模型三在模型二的基礎(chǔ)上校正了BMI水平、hs-CRP水平、高脂血癥、糖尿病、服用降壓藥史、吸煙、飲酒、體育鍛煉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在無(wú)糖尿病人群中，相對(duì)于血壓達(dá)標(biāo)0次組，血壓達(dá)標(biāo)2、3次組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是0.48（0.37，0.64）、0.38（0.26，0.55）；在不吸煙的人群中，相對(duì)于血壓達(dá)標(biāo)0次組，血壓達(dá)標(biāo)2、3次組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是0.53（0.39，0.72）、0.39（0.25，0.59）；在無(wú)高脂血癥的人群中，相對(duì)于血壓達(dá)標(biāo)0次組，血壓達(dá)標(biāo)1、2、3次組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是0.80（0.65，0.98）、0.55（0.42，0.73）和 0.33（0.21，0.50）（P＜0.05，見(jiàn)表 4）。

3 討論

《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》中聯(lián)合治療的血壓目標(biāo)界限放寬，在之前版本的基礎(chǔ)上增加了血壓≥140/90 mm Hg的患者也可考慮起始聯(lián)合治療[3]，說(shuō)明我國(guó)對(duì)高血壓治療強(qiáng)調(diào)早期達(dá)標(biāo)以減少CVD等并發(fā)癥的理念。2017年發(fā)布的美國(guó)高血壓指南[9]和2018年發(fā)布的歐洲高血壓指南[10]均在高血壓早期推薦小劑量聯(lián)合治療從而實(shí)現(xiàn)早期達(dá)標(biāo)降低CVD等并發(fā)癥的發(fā)生率。以上3個(gè)指南雖然發(fā)布于不同國(guó)家地區(qū)，但均推薦高血壓患者實(shí)現(xiàn)血壓早期達(dá)標(biāo)，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)高血壓患者壽命，提高生活質(zhì)量。然而目前國(guó)內(nèi)尚缺乏高血壓患者血壓持續(xù)達(dá)標(biāo)對(duì)CVD影響的相關(guān)研究，本研究依托開(kāi)灤研究探討高血壓患者血壓持續(xù)達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)CVD發(fā)生的影響。

表1 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組高血壓患者基本情況比較Table 1 Comparison of baseline data of hypertension patients with different times of attaining the target blood pressure level

表2 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)組高血壓患者CVD發(fā)病情況Table 2 The incidence of cardio-cerebrovascular disease in hypertensive patients with different times of attaining the target blood pressure level

表3 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the influence of times of attaining the target blood pressure level on new-onset cardio-cerebrovascular disease

本研究發(fā)現(xiàn)，在血壓達(dá)標(biāo)0次組、血壓達(dá)標(biāo)1次組、血壓達(dá)標(biāo)2次組、血壓達(dá)標(biāo)3次組4組中血壓達(dá)標(biāo)0次組的CVD累積發(fā)病率最高，高達(dá)7.5%，約為血壓達(dá)標(biāo)3次組CVD累積發(fā)病率（1.9%）的4倍。在多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，在校正其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)，與血壓達(dá)標(biāo)0次組相比，血壓達(dá)標(biāo)2次與血壓達(dá)標(biāo)3次均為心腦血管疾病的保護(hù)因素，血壓達(dá)標(biāo)3次，即血壓控制良好、持續(xù)達(dá)標(biāo)，與血壓達(dá)標(biāo)0次（血壓控制差、持續(xù)高于140/90 mm Hg）相比，可使CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降63%。BECKETT等[11]研究結(jié)果與本研究一致，其納入1 526例中國(guó)老年高血壓患者進(jìn)行降壓干預(yù)研究，結(jié)果顯示積極降壓組腦卒中發(fā)生率降低30%，心血管事件發(fā)生率降低34%。同時(shí)文獻(xiàn)[12-13]也驗(yàn)證了上述結(jié)果。說(shuō)明高血壓的治療在早期達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)持續(xù)達(dá)標(biāo)可帶來(lái)更大的心腦血管獲益。

以往研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病[14]、吸煙[15]和患有高脂血癥[16]會(huì)增加心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。故本研究為了排除糖尿病、吸煙和高脂血癥對(duì)血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)與心腦血管疾病的混雜影響，分別刪除了上述人群后，重復(fù)Cox回歸分析，結(jié)果并未發(fā)生改變。提示血壓持續(xù)達(dá)標(biāo)對(duì)心腦血管的保護(hù)作用并不會(huì)受到糖尿病、吸煙和高脂血癥的影響。合并有糖尿病的高血壓患者或長(zhǎng)期吸煙的高血壓患者或合并有高脂血癥的高血壓患者也可通過(guò)持續(xù)血壓達(dá)標(biāo)來(lái)減少CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

高血壓患者將血壓控制到140/90 mm Hg以下時(shí)，可以減少持續(xù)高壓的血流對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[17]，從而降低缺血性腦卒中[18]與急性心肌梗死[19]的發(fā)生率。同時(shí)控制好血壓后可以降低動(dòng)脈硬化程度，保持動(dòng)脈壁中彈性蛋白的數(shù)量[20]，降低出血性腦卒中[21]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究不僅為心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防提供了依據(jù)，同時(shí)也為高血壓的治療指明了方向。對(duì)于高血壓的治療不僅要強(qiáng)調(diào)早期達(dá)標(biāo)，更要實(shí)現(xiàn)血壓持續(xù)達(dá)標(biāo)?，F(xiàn)在我國(guó)高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%，治療控制率僅為37.5%，目前，我國(guó)高血壓患病率已從1959年的5.1%上升至2015年的23.2%[22]。說(shuō)明有一大部分高血壓患者血壓未達(dá)標(biāo)，未來(lái)我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者的高血壓防治任務(wù)任重道遠(yuǎn)。

總之，血壓達(dá)標(biāo)是高血壓患者CVD的保護(hù)因素，持續(xù)血壓達(dá)標(biāo)可以降低CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究尚存在一些不足之處，首先，研究對(duì)象是開(kāi)灤集團(tuán)參加體檢的在職及離退休職工，以男性群體為主，可能存在一定的選擇偏倚，但本研究樣本量大，隊(duì)列中觀察對(duì)象相對(duì)穩(wěn)定，故結(jié)果仍較為可靠。其次，高血壓患者具體服藥信息缺失，不能深入探究聯(lián)合治療與單藥治療對(duì)血壓達(dá)標(biāo)的影響，最后筆者團(tuán)隊(duì)在Cox回歸模型中盡可能地校正了混雜因素，但未考慮到高血壓的遺傳因素，有待在將來(lái)的研究中進(jìn)一步探究。

表4 不同血壓達(dá)標(biāo)次數(shù)對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox回歸分析（敏感性分析）Table 4 Multivariate Cox regression analysis（sensitivity analysis） of the influence of times of attaining the target blood pressure level on new-onset cardiocerebrovascular disease

作者貢獻(xiàn):馬一涵、宋永健、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；馬一涵、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；馬一涵、李興雨、李國(guó)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；馬一涵、李興雨、宋永健、李國(guó)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；馬一涵、劉倩、韓旭、宋永健負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；馬一涵、宋永健、李國(guó)、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋?zhuān)获R一涵、李興雨、劉倩、宋永健、吳壽嶺、吳云濤撰寫(xiě)論文；馬一涵、李興雨、韓旭、宋永健、李國(guó)、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)論文的修訂；劉倩、韓旭、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)英文的修訂；馬一涵、李國(guó)、吳壽嶺、吳云濤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；馬一涵、吳壽嶺、吳云濤對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。