周世月，邵瑩瑩，李 媛，杜 博，張湘蘭，于海洋

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書(shū)館，天津 301617；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，天津市生物醫(yī)學(xué)材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192；4.西北核技術(shù)研究院，西安 710613）

據(jù)2019年發(fā)布腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率增加了3.9%、病死率增加了2.5%，成為了僅次于心臟病的第二號(hào)殺手[1-2]。癌癥的常規(guī)治療方法包括化療、放療等[3]，并且常伴有嚴(yán)重的毒副作用[4]，這促使科學(xué)家們尋找更新的替代療法[5]，近年來(lái)，中藥有效成分的抗癌效果得到了廣泛的關(guān)注[6-11]。中藥有效成分毒性小、抗腫瘤效果明顯，但具有靶向性差[12]、水溶性低[13-14]、分布廣[15]、消除速度快等[16]缺點(diǎn)，因此將中藥有效成分進(jìn)行劑型的改造。隨著脂質(zhì)體[17]、膠束[18]、納米粒[19]、納米凝膠[20]、納米囊[21]等新劑型的出現(xiàn)（見(jiàn)圖1），提高了中藥有效成分的生物利用度和靶向性，能更好的應(yīng)用于腫瘤的治療。

1 中藥有效成分抗腫瘤的納米劑型

1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由一個(gè)或多個(gè)磷脂雙層膜包裹藥物組成的球形囊泡[22]。脂質(zhì)體具有安全性、生物降解性、制備方法簡(jiǎn)單、高效低毒等優(yōu)點(diǎn)，是目前研究最多的納米劑型之一。

圖1 文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的用于癌癥的中藥納米制劑

Steffes等[23]研究了用PEG修飾的紫杉醇陽(yáng)離子納米脂質(zhì)體（PEG-CLPTX NPs）對(duì)于前列腺癌PC3細(xì)胞和黑色素瘤M21細(xì)胞體外抗腫瘤活性的影響。據(jù)研究報(bào)道，脂質(zhì)體通過(guò)修飾聚乙二醇（PEG）來(lái)延長(zhǎng)了體內(nèi)血液的循環(huán)時(shí)間。在腫瘤細(xì)胞治療72h后，發(fā)現(xiàn)PEG-CLPTX NPs表現(xiàn)出較低的IC50值[（20.5±0.3）nmol/L]，說(shuō)明與游離紫杉醇[（32±1）nmol/L]相比有更好抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

徐炳欣等[24]研究了葫蘆素B固體脂質(zhì)納米粒和葫蘆素B游離藥對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞SK-N-SH細(xì)胞形態(tài)變化、增殖及周期的影響，發(fā)現(xiàn)葫蘆素 B固體脂質(zhì)納米粒能更好地以劑量依賴的方式抑制細(xì)胞增殖作用和影響細(xì)胞形態(tài)，尤其是在低濃度（≤3.58 μmol/L）時(shí)效果更佳。同時(shí)，葫蘆素B固體脂質(zhì)納米粒能使SK-N-SH細(xì)胞阻滯于G2/M期，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。

1.2 膠束 納米膠束是由兩親性分子在一定條件下自組裝形成的納米粒子。納米膠束具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)，可以作為藥物傳遞的載體來(lái)溶解膠束核內(nèi)的疏水性藥物，從而改善了難溶于水的藥物的溶解度，延長(zhǎng)其體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，并具有良好的生物相容性[25]。

Ding等[26]采用薄膜分散法制備了粒徑61.9 nm、Zeta電位為（-1.16±1.06）mV、包封率為 90.9%、載藥量為4.67%的胡椒堿納米膠束。體外研究表明，胡椒堿納米膠束與游離胡椒堿相比具有持續(xù)釋放的特點(diǎn)。在抑制HepG2增殖實(shí)驗(yàn)中，胡椒堿納米膠束的 IC50為（1.21±0.58）μg/mL，游離胡椒堿的 IC50為（4.2±0.86）μg/mL，說(shuō)明胡椒堿納米膠束比游離胡椒堿有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。在細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中，觀察到在1、3、6 h HepG2細(xì)胞對(duì)胡椒堿納米膠束攝取量明顯高于游離胡椒堿。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，胡椒堿納米膠束的藥時(shí)曲線下面積（AUC）是游離胡椒堿的2倍。說(shuō)明胡椒堿納米膠束比游離胡椒堿有更好的抗腫瘤效果。

1.3 納米凝膠 納米凝膠由親水性或兩親性高分子自組裝形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物凝膠[27]。納米凝膠是一種很有開(kāi)發(fā)前景的載體，因?yàn)樗鼈兙哂杏H水性、可變型性、穩(wěn)定性、生物相容性和與軟組織紋理非常相似類(lèi)等特點(diǎn)。

Duan等[28]制備了粒徑為99.6 nm的冬凌草甲素納米凝膠，通過(guò)噻唑藍(lán)（MTT）檢測(cè)法表明冬凌草甲素納米凝膠和冬凌草甲素溶液對(duì)細(xì)胞抑制活性均隨藥物濃度的增加而增加，而冬凌草甲素納米凝膠對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞有更好的抑制作用。除此之外，與冬凌草甲素溶液相比，在相同的pH值下冬凌草甲素納米凝膠能使HepG2細(xì)胞發(fā)生明顯的損傷。MTT實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析表明，冬凌草甲素納米凝膠能增強(qiáng)抗腫瘤活性。

1.4 納米囊 納米囊是由高分子薄膜聚合物膜將藥物包裹成粒徑較小的微膠狀的粒子。納米囊具有親脂性藥物在其油性核內(nèi)的高結(jié)合效率和藥物的持續(xù)釋放等優(yōu)點(diǎn)。

Abdelmoneem等[29]制備了甘草次酸（GA）或乳酸（LA）修飾的乳鐵蛋白納米囊（LF-NCS），用于聯(lián)合輸送索拉菲尼（SFB）和槲皮素（QRC）兩種疏水抗癌藥物，實(shí)現(xiàn)雙靶標(biāo)靶向治療肝癌細(xì)胞。與游離的索拉菲尼和槲皮素（SFB+QRC）（IC50=25.10 μmol/L）相比，GA/LF-NCS（IC50=14.69 μmol/L）和 LA/LF-NCS（IC50=11.82 μmol/L）能更好的抑制細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞對(duì)藥物的吸收。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，LA/LF-NCS抑制了二乙基亞酰胺（DEN）誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和腫瘤增殖抗原（Ki-67）蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)了凋亡蛋白半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）蛋白的表達(dá)，從而抑制了肝癌的發(fā)展。

1.5 無(wú)載體納米粒子 無(wú)載體納米粒子由純藥物分子自組裝而成的。其具有合成方法簡(jiǎn)單、載藥量高、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，避免了生物載體帶來(lái)的不安全因素。

Zhao等[30]將 10-羥基喜樹(shù)堿（HCPT）和阿霉素（DOX）自組裝成納米粒子。HD NPs作為一種雙藥納米制劑，有效增強(qiáng)了耐藥癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。HCPT和DOX的聯(lián)合作用顯示出協(xié)同作用，并且改善了耐藥癌MCF-7R細(xì)胞P-糖蛋白（P-gp）外流的藥物滯留。此外，克隆形成實(shí)驗(yàn)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HD NPs比游離藥物有更好的抗腫瘤作用。

2 中藥有效成分納米制劑對(duì)腫瘤的靶向治療

2.1 被動(dòng)靶向 被動(dòng)靶向是藥物利用載體通過(guò)正常的生理功能運(yùn)送到特定的組織、器官，從而發(fā)揮藥效的靶向方式。正常血管的結(jié)構(gòu)完整性好，可以防止顆粒大的藥物滲出血管，而腫瘤發(fā)生的病理生理表現(xiàn)為腫瘤血管滲漏、淋巴循環(huán)障礙及腫瘤微環(huán)境的相互作用，從而影響腫瘤的通透性和滯留效應(yīng)（EPR），使藥物聚集在腫瘤部位并發(fā)揮作用。Zhang等[31]合成了粒徑為39 nm、Zeta電位為-32.5 mV的白藜蘆醇金納米粒子（Res-GNPs），通過(guò)采用噻唑藍(lán)（MTT），蛋白質(zhì)免疫印跡（Western blot）等實(shí)驗(yàn)方法，檢測(cè)了Res-GNPs對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響。與游離白藜蘆醇（Res）相比，Res-GNPs能更好的抑制細(xì)胞的增殖。通過(guò)下調(diào)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶Caspase-9、Caspase-3、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt），上調(diào)Caspase-8和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）蛋白的表達(dá)量，說(shuō)明Res-GNPs是通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Res-GNPs可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤凋亡，蘇木精-伊紅（HE）染色顯示Res-GNPs對(duì)心臟、肝臟、腎臟和脾臟無(wú)明顯毒性，而腫瘤壞死區(qū)域明顯增加。結(jié)果顯示，Res-GNPs比游離白藜蘆醇能更好的抑制腫瘤的增長(zhǎng)。

2.2 主動(dòng)靶向 主動(dòng)靶向制劑是將納米粒子表面修飾配體或單克隆抗體等，使藥物主動(dòng)富集在腫瘤部位。主動(dòng)靶向治療不僅能有效促進(jìn)腫瘤周?chē){米粒子的富集，且不依賴于EPR效應(yīng)，還能增強(qiáng)納米粒子跨越腸黏膜或血腦屏障等生理屏障的能力。據(jù)研究顯示，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞或組織表面會(huì)過(guò)度表達(dá)某些受體和抗原，如葉酸受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等，從而有利于納米粒子的主動(dòng)靶向。

2.2.1 葉酸受體 Soe等[32]研究了葉酸（FA）修飾的納米粒子用于傳遞雷公藤紅素（CS）和伊立替康（Ir）兩種藥物進(jìn)行腫瘤的靶向治療。研究表明，相同藥物劑量下，在葉酸高表達(dá)的乳腺癌MCF-7、MDAMB-231細(xì)胞中，雷公藤紅素、伊立替康兩、雷公藤紅素/伊立替康納米粒子（CS/IR NPs）、雷公藤紅素/伊立替康葉酸納米粒子（CS/IR-FA NPs）均能抑制細(xì)胞的增殖，然而CS/Ir-FA NPs組抑制效果最為顯著。在缺少葉酸表達(dá)的A549細(xì)胞系中，CS/Ir-FA NPs組與CS/Ir NPs組表現(xiàn)出相似的細(xì)胞毒性。同時(shí)研究表明，MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞與 A549細(xì)胞相比對(duì)Cs/Ir-FA NPs的攝取量顯著增高。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤體積、血管生成標(biāo)志物（CD31）的蛋白量和細(xì)胞增殖標(biāo)志物（Ki-67）顯著減少，凋亡蛋白Caspase-3和聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）蛋白表達(dá)增加，表明CS/Ir-FA NPs增強(qiáng)了抗腫瘤的活性。因此，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明CS/Ir-FA NPs主動(dòng)靶向腫瘤從而抑制了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2.2 表皮生長(zhǎng)因子受體 Li等[33]制備了靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的靶向吳茱萸氨基酸納米顆粒（GE11-Evo-NPs）。結(jié)果表明，與游離吳茱萸（Evodiamine）相比，GE11-Evo-NPs對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用顯著增強(qiáng)，通過(guò)下調(diào)EGFR、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）蛋白的表達(dá)，能有效抑制結(jié)直腸癌LOVO細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，體內(nèi)研究表明，GE11-Evo-NPs在抑制BALB-c小鼠結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤體積方面比吳茱萸堿、Evo-NPs表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用，從而延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間。

2.2.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 Song等[34]制備了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TF）修飾的粒徑為 100 nm、多分散指數(shù)（PDI）≤0.2，Zeta電位為（4.47±0.02）mV 的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）修飾的長(zhǎng)春新堿和粉防己堿脂質(zhì)體。體外研究表明，TF修飾長(zhǎng)春新堿和粉防己堿脂質(zhì)體在體外釋放率（≤26%）高于長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體（≤20%）及粉防己堿脂質(zhì)體（≤20%），同時(shí)TF修飾的長(zhǎng)春新堿和粉防己堿脂質(zhì)體通過(guò)下調(diào)PI3K和MMP-2蛋白的表達(dá)，上調(diào)Caspase蛋白的表達(dá)來(lái)抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞和膠質(zhì)瘤耐藥C6/ADR細(xì)胞的增殖、血管的形成和細(xì)胞遷移的面積，并且效果較長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體和粉防己堿脂質(zhì)體明顯。同時(shí)研究表明TF修飾長(zhǎng)春新堿和粉防己堿脂質(zhì)體通過(guò)抑制過(guò)表達(dá)的P-gp蛋白對(duì)C6/ADR細(xì)胞產(chǎn)生了明顯的抑制作用；體內(nèi)小鼠研究表明，TF修飾的長(zhǎng)春新堿加粉防己堿脂質(zhì)體可明顯聚集于腦腫瘤部位，對(duì)攜帶膠質(zhì)瘤的小鼠具有較強(qiáng)的抗癌作用，從而延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間。

2.3 物理化學(xué)靶向 物理化學(xué)靶向是采用物理化學(xué)的方法，使藥物運(yùn)輸至特定的位置（如腫瘤部位）并發(fā)揮藥效。

2.3.1 磁性納米粒 磁性納米粒是一種低細(xì)胞毒性的生物相容性納米材料，因其具有定位特性和緩釋功能被廣泛應(yīng)用于靶向藥物的載體。

Fang等[35]研究表明，藤黃酸呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性抑制結(jié)直腸癌LOVO細(xì)胞的增殖，而其制備的藤黃酸Fe3O4的磁性納米顆粒（GA-MNPs-Fe3O4）抑制效果更為顯著。與藤黃酸組相比，GAMNPS-Fe3O4處理后，明顯觀察到LOVO細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征，同時(shí)細(xì)胞色素C、Caspase 9和Caspase 3的蛋白的表達(dá)升高，而 p-PI3K、p-Akt、p-Bad、pro-Caspase 9、pro-Caspase 3 的蛋白表達(dá)均下降，表明含F(xiàn)e3O4的磁性納米?？娠@著促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這可能與調(diào)控人結(jié)腸癌治療中PI3K/Akt/Bad通路密切相關(guān)。

2.3.2 pH敏感納米粒子 pH敏感納米粒子依據(jù)腫瘤組織與正常組織所在的pH環(huán)境不同，在特定部位由pH不同觸發(fā)的藥物遞送。

Yu等[36]評(píng)價(jià)了兩親性甲氧基聚（乙二醇）-聚（丙交酯）-聚（β-氨基酯）-1，4丁二醇-二丙烯酸二乙二醇酯姜黃素納米粒子（CUR/MPEG-PLA-PA1）和兩親性甲氧基聚（乙二醇）-聚（丙交酯）-聚（β-氨基酯）姜黃素納米粒子（CUR/MPEG-PLA）的細(xì)胞活力、藥物釋放、粒徑大小和細(xì)胞攝取等特征。結(jié)果顯示，CUR/MPEG-PLA-PA1（IC50=298.5mg/mL）表現(xiàn)出更低的 IC50值，與 CUR/MPEG-PLA（IC50=100.3 mg/mL）相比有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。CUR/MPEG-PLA-PA1隨pH的降低釋放率增高，而CUR/MPEG-PLA釋放率幾乎保持不變。與CUR/MPEG-PLA（17.1～25.5）nm相比，CUR/MPEG-PLA-PA1有較大的粒徑（128.4～171.0）nm，能延長(zhǎng)在血液中循環(huán)，當(dāng)遇到酸性環(huán)境時(shí)，粒徑減小至30 nm，提高了腫瘤的滲透，增加了腫瘤細(xì)胞的吸收，有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)體內(nèi)研究表明，CUR/MPEG-PLA-PA1確實(shí)能延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間并特異性靶向腫瘤，能更好的抑制腫瘤的增長(zhǎng)。

Duan G等[37]研究了合成了3個(gè)半乳糖化程度不同的冬凌草甲素納米凝膠（ORI），在不同的pH值下測(cè)定了ORI的體外釋放行為，研究了不同pH條件下HepG2和MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)情況和半乳糖修飾是否能增強(qiáng)半乳糖納米凝膠的抗腫瘤效果。結(jié)果表明，納米凝膠中冬凌草甲素的釋放行為具有pH依賴性，在弱酸性條件下可以加速釋放。同時(shí)冬凌草甲素納米凝膠有較好體外抗腫瘤活性，冬凌草甲素負(fù)載納米凝膠比未發(fā)生半乳糖化的藥物負(fù)載納米凝膠具有更高的抗腫瘤活性，且抗癌活性隨著HepG2細(xì)胞中半乳糖分子數(shù)量的增加而增加。

2.3.3 光敏感納米粒子 Wen等[38]通過(guò)自組裝的方式將10-羥喜樹(shù)堿（HCPT）和光敏劑二氫卟吩e6（Ce6）制備成粒徑長(zhǎng)為360 nm、寬為150 nm、Zeta電位為-33 mV且具有化學(xué)-光動(dòng)力的雙重納米粒子（HCPT/Ce6 NRs）。在沒(méi)有激光（Laster）照射下，HCPT/Ce6 NRs對(duì)乳腺癌4T1、MCF-7細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞的抗增殖作用與游離HCPT相似，而在有激光照射的情況下，HCPT/Ce6 NRs明顯抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。熒光成像系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)表明，HCPT/Ce6 NRs在體內(nèi)分布良好，隨著時(shí)間推移，HCPT/Ce6 NRs主要富集在腫瘤部位，能夠明顯抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤的增長(zhǎng)；病理切片顯示，與HCPT、Ce6+Laster相比，HCPT/Ce6 NRs+Laster組的腫瘤組織出現(xiàn)了嚴(yán)重的損傷。結(jié)果表明，HCPT/Ce6 NRs+Laster能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并具有良好的應(yīng)用前景。

3 中藥有效成分納米制劑抗腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)

中藥有效成分納米顆粒一直受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)研究者的廣泛關(guān)注，Hersh等[39]旨在測(cè)定粒徑為130 nm的白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的應(yīng)用，并確定該藥物的安全性和耐受性。這項(xiàng)研究（NCT00081042）對(duì)兩組共37名患者進(jìn)行了研究，每組患者都曾接受過(guò)化療，先前治療組的有效率為2.7%，而未接受化療組的有效率為21.6%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為3.5個(gè)月和4.5個(gè)月，中位生存期分別為12.1個(gè)月和9.6個(gè)月。白蛋白結(jié)合型紫杉醇被發(fā)現(xiàn)具有良好的耐受性，并且在先前治療的患者和未接受化療的患者中都表現(xiàn)出良好的活性。與達(dá)卡巴嗪治療黑色素瘤相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的應(yīng)答率、PFS和生存率更好。KarEn Wong等評(píng)價(jià)了姜黃素納米脂質(zhì)體Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT0243985）對(duì)于結(jié)直腸癌的治療。研究的對(duì)象為結(jié)直腸癌不可切除轉(zhuǎn)移的患者，阿瓦斯丁聯(lián)合葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康化療，每14 d治療1次，口服姜黃素納米脂質(zhì)體給予100 mg劑量，每日兩次，直至完成化療。檢測(cè)受試者2年的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，應(yīng)答率、安全性、生活質(zhì)量等也將作為次要結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

4 “中藥有效成分納米制劑”抗腫瘤目前的局限性和研究難點(diǎn)

中藥有效成分的納米藥物已經(jīng)成為一種非常有前景的癌癥治療方式，并被證明比傳統(tǒng)的中藥更有優(yōu)勢(shì)。盡管納米藥物的應(yīng)用和益處數(shù)不勝數(shù)，但同時(shí)也出現(xiàn)了許多的局限性和研究難點(diǎn)[40]。1）安全性：納米制劑存在不穩(wěn)定性、多分散性、反復(fù)給藥的毒性等缺陷，需要在臨床應(yīng)用前加以解決。此外，制備過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑不易去除，或未完全去除，使這些納米制劑容易產(chǎn)生副作用。大多數(shù)靶向納米制劑也需要靜脈注射，以防口服給藥后對(duì)表面修飾的損害。在納米粒子被廣泛應(yīng)用與藥物之前，納米材料的毒性也應(yīng)該被考慮，特別是無(wú)機(jī)納米粒。2）大規(guī)模生產(chǎn)：目前納米藥物的生產(chǎn)大多是在實(shí)驗(yàn)室高度優(yōu)化的條件下進(jìn)行的，然而將納米中藥進(jìn)行批量生產(chǎn)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。由于納米藥物的形狀、大小、組成、電荷的不同，檢測(cè)結(jié)果也有很大的不同。因此為了減少批量的變化，合成步驟必須簡(jiǎn)化。3）成本問(wèn)題：由于中藥有效成分納米制劑尚處于起步階段，需要投入大量的資金購(gòu)買(mǎi)設(shè)備、聘請(qǐng)合格人員運(yùn)營(yíng)其生產(chǎn)設(shè)施以及維護(hù)設(shè)備和控制污染。4）質(zhì)量控制：缺乏質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法保證中藥有效成分納米制劑的內(nèi)在質(zhì)量，不利于生產(chǎn)。

5 討論

近年來(lái)，由于腫瘤發(fā)病率和病死率的增加，現(xiàn)有治療手段已不能滿足臨床需求，迫切需要研究新的治療方法更好地為治療惡性腫瘤患者的治療與預(yù)后提供有效幫助。文章綜述了當(dāng)前研究的許多中藥有效成分不同劑型的納米制劑，這些劑型都改善了中藥本身溶解性低、吸收不好、新陳代謝快和生物利用度有限等問(wèn)題，進(jìn)一步通過(guò)控制釋放、靶向給藥、改善穩(wěn)定性和增加細(xì)胞攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)中藥對(duì)腫瘤的靶向治療，見(jiàn)表1。受安全性、大規(guī)模生產(chǎn)、成本消耗及質(zhì)量控制有限性的影響，中藥有效成分納米制劑依然存在尚未攻克的研究難點(diǎn)。另一方面，這些中藥有效成分的納米制劑與腫瘤細(xì)胞之間的機(jī)制以及相互作用仍然是未知的，需要進(jìn)一步探索。但中藥有效成分納米藥物由于其生物尺寸和形狀微小，不僅可以增加抗癌的效果，還可以保證藥物的靶向和釋放。而且當(dāng)前眾多體內(nèi)外研究已經(jīng)肯定了納米藥物對(duì)于不同遺傳特征的腫瘤細(xì)胞有不同的抑制效果（見(jiàn)圖2）。這些研究正不斷推動(dòng)中藥有效成分納米制劑的進(jìn)一步發(fā)展，從而造福更多患者。但是針對(duì)中藥有效成分納米藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用還處于起步階段，今后的研究還需要更多考慮到納米藥物制劑的安全性，同時(shí)綜合腫瘤發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，迎接中藥有效成分納米藥物臨床轉(zhuǎn)化可能面臨的諸多困難和挑戰(zhàn)。

圖2 中藥納米制劑作用機(jī)制

表1 中藥有效成分抗腫瘤納米劑型的典型實(shí)例