卞毅，黃姝，許峰，梁奇明，王芙蓉，張萍

重癥顱內(nèi)感染的病死率、致殘率高[1]。除病原體直接導(dǎo)致病理性改變外，感染誘發(fā)機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷?；颊咦陨淼拿庖吖δ軤顟B(tài)在一定程度上影響疾病的預(yù)后。本研究擬對(duì)重癥顱內(nèi)感染患者的炎癥因子和免疫功能進(jìn)行評(píng)估，并研究其與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧收集2018年12月至2019年12月我院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房收治的重癥顱內(nèi)感染患者62例的臨床資料。顱內(nèi)感染的診斷根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、神經(jīng)影像學(xué)資料、腦脊液化驗(yàn)結(jié)果（包括常規(guī)生化特征、病原學(xué)培養(yǎng)及宏基因組二代測(cè)序）、抗神經(jīng)元自身抗體、診斷性治療效果等綜合進(jìn)行分析，并與患者的出院診斷進(jìn)行對(duì)照和確認(rèn)。納入患者均無(wú)明確的獲得性免疫缺陷綜合征、功能性免疫抑制狀態(tài)（如移植后、風(fēng)濕性疾病、使用免疫抑制治療等）病史。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集①一般人口學(xué)信息、診斷及治療經(jīng)過(guò)。②炎癥因子：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），降鈣素原（procalcitonin，PCT），血沉及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-2受體、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等細(xì)胞因子。③免疫功能：淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等體液免疫指標(biāo)。④預(yù)后：住院期間的最低格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分、是否接受機(jī)械通氣、在院是否死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示。計(jì)量資料采用M-W秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

研究共納入重癥顱內(nèi)感染患者62例，其中男性14例（22.6%），女性48例（77.4%），男女比例為1∶3.4；年齡中位數(shù)47.5歲（IQR 24.8～60.3）。診斷分類(lèi)為細(xì)菌性10例（16.1%），病毒性25例（40.3%），結(jié)核性10例（16.1%），真菌性2例（3.2%），自身免疫性腦炎11例（17.7%），急性播散性腦脊髓炎4例（6.5%）。最低GCS評(píng)分中位數(shù)為9分（IQR 6～12），其中30例（48.4%）接受機(jī)械通氣，在院死亡率為4.8%。

2.2 炎癥和免疫功能評(píng)估

62例重癥顱內(nèi)感染患者的炎癥和免疫指標(biāo)中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、PCT和血沉均高于正常值，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值；細(xì)胞因子中，促炎因子IL-2受體、IL-6和TNF-α高于正常值；體液免疫指標(biāo)均在正常范圍；細(xì)胞免疫指標(biāo)中，總T淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)均顯著低于正常范圍；見(jiàn)表1

表1 本組患者的炎癥和免疫指標(biāo)特征[中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.3 預(yù)后分析

根據(jù)不同意識(shí)障礙程度將患者分為嚴(yán)重意識(shí)障礙組（Glasgow評(píng)分≤8分）25例和輕中度意識(shí)障礙組（Glasgow評(píng)分＞8分）37例。與輕中度意識(shí)障礙組相比，嚴(yán)重意識(shí)障礙組患者的機(jī)械通氣率、在院死亡率和hs-CRP水平顯著增高（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

根據(jù)住院期間是否接受機(jī)械通氣，將患者分為接受機(jī)械通氣組30例和未接受機(jī)械通氣組32例；與未接受機(jī)械通氣的患者相比，接受機(jī)械通氣的患者GCS評(píng)分顯著降低，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP和RCT水平顯著增高（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 不同意識(shí)障礙程度的患者之間比較[例(%)或中位數(shù)(四分位數(shù))]

表3 是否接受機(jī)械通氣的患者之間比較[例(%)或中位數(shù)(四分位數(shù))]

3 討論

重癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的致死、致殘率較高。本組患者最低GCS評(píng)分中位數(shù)為9分（IQR 6～12），多數(shù)出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙，48.4%的患者在病程中接受了機(jī)械通氣，總體在院死亡率為4.8%，病情危重程度較高。

淋巴細(xì)胞是執(zhí)行免疫功能的主要細(xì)胞群體。感染后細(xì)胞免疫活化，T淋巴細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，介導(dǎo)和加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷[2]。T淋巴細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞表面分化群抗原進(jìn)一步分為CD4+和CD8+兩大類(lèi)亞群，CD4+為輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞，能夠激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能；CD8+為抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，能夠抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，并具有殺傷靶細(xì)胞的功能。B淋巴細(xì)胞主要通過(guò)抗體合成和分泌發(fā)揮體液免疫功能。NK細(xì)胞是具有直接殺傷靶細(xì)胞效應(yīng)的一類(lèi)淋巴細(xì)胞，主要行使免疫監(jiān)視功能[3]。淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定是反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，對(duì)于疾病診斷、判斷預(yù)后及療效方面具有重要的臨床意義。CD4+T細(xì)胞降低見(jiàn)于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷癥、獲得性免疫缺陷綜合征、免疫抑制劑應(yīng)用等；CD8+T細(xì)胞降低見(jiàn)于自身免疫性疾病或變態(tài)反應(yīng)性疾??；CD4/CD8比值增高見(jiàn)于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、變態(tài)反應(yīng)等；CD4/CD8比值減低常見(jiàn)于獲得性免疫缺陷綜合征[4]。

本組患者炎癥指標(biāo)的顯著增高，表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、RCT和血沉增高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，促炎細(xì)胞因子IL-2受體、IL-6和TNF-α增高。體液免疫相關(guān)的免疫球蛋白和補(bǔ)體基本在正常范圍，但細(xì)胞免疫指標(biāo)出現(xiàn)異常，患者的總T淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低，部分患者呈現(xiàn)出各亞群淋巴細(xì)胞的全面下降和免疫抑制狀態(tài)。這種各亞群淋巴細(xì)胞的全面下降在危重患者，尤其是重癥感染的患者中尤為多見(jiàn)，分析與嚴(yán)重感染后的淋巴細(xì)胞耗竭和短暫抑制存在相關(guān)性，多數(shù)可隨病情的好轉(zhuǎn)恢復(fù)。

通過(guò)淋巴細(xì)胞及其亞群表達(dá)的檢測(cè)，了解患者的整體免疫狀態(tài)，可為疾病的診斷和預(yù)后提供重要參考。例如結(jié)核患者外周血CD4+T細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯降低[5]，CD4+T細(xì)胞下降幅度與結(jié)核患者的病情嚴(yán)重程度和結(jié)核活動(dòng)性呈相關(guān)性[6,7]。在病毒性腦炎兒童中觀察到細(xì)胞免疫紊亂，臨床癥狀越重，紊亂越嚴(yán)重，預(yù)后也越差，且患兒的免疫功能與病程發(fā)展密切相關(guān)[8]。

本研究還顯示，嚴(yán)重意識(shí)障礙的重癥顱內(nèi)感染患者的機(jī)械通氣率、在院死亡率及hs-CRP水平均高于輕中度意識(shí)障礙患者。接受機(jī)械通氣的重癥顱內(nèi)感染患者較未接受機(jī)械通氣的患者的GCS評(píng)分低，意識(shí)障礙程度重，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP和RCT水平高。上述結(jié)果表明，hs-CRP等炎癥指標(biāo)在一定程度上與重癥顱內(nèi)感染患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有相關(guān)性。

綜上所述，重癥顱內(nèi)感染患者表現(xiàn)出炎癥指標(biāo)的顯著增高和細(xì)胞免疫指標(biāo)的明顯異常。hs-CRP等炎癥指標(biāo)在一定程度上與重癥顱內(nèi)感染患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有相關(guān)性。在重癥顱內(nèi)感染患者中進(jìn)行炎癥和免疫功能評(píng)估有助于臨床診治和預(yù)后判斷，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。