姜寅瑞 陳瀟雅 馮昱寧 劉啟家 盧楚湘

摘要：作為一種革蘭陽性桿菌，幽門螺旋桿菌（H.pylori）屬于微需氧菌，在人體胃黏膜中廣泛定植，且與黏膜相關(guān)淋巴瘤、上皮內(nèi)瘤變、腸化生、胃黏膜萎縮、消化性潰瘍、慢性胃炎等疾病關(guān)系密切。在治療H.pylori感染的過程中，以往較為經(jīng)典的方法涉及“三聯(lián)方案”、“伴同療法”、“序貫療法”等。但近幾年由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及濫用現(xiàn)象的增多，其耐藥性有所增高，且治療效果不斷降低，所以對(duì)H.pylori感染的治療方法最新進(jìn)展進(jìn)行深入探究尤為關(guān)鍵。本文現(xiàn)結(jié)合部分國外研究成果和2016年全國H.pylori感染的處理共識(shí)，詳細(xì)闡述了H.pylori治療方法最新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：幽門螺旋桿菌;治療方法;最新進(jìn)展

Abstract： As a Gram-positive bacterium， H.pylori is a microaerobic bacteria， which is widely colonized in human gastric mucosa and closely related to mucosa-associated lymphoma， intraepithelial neoplasia， intestinal metaplasia， and atrophy of gastric mucosa， peptic ulcer， chronic gastritis and other diseases. In the treatment of H.pylori infection， the previous classical methods involved “triple regimen”， “concomitant therapy”， “sequential therapy” and so on. However， in recent years， due to the widespread application of antibacterial drugs and the increase of abuse， the drug resistance has increased， and the therapeutic effect has been decreasing. Therefore， it is particularly critical to further explore the latest progress in the treatment of H.pylori infection. This article is a detailed review of the latest advances in H.pylori treatment methods， combining some foreign research results and the national consensus on the treatment of H.pylori infection in 2016.

Keywords： Helicobacter pylori; treatment method; latest progress

一、前言

在消化性潰瘍發(fā)病的過程中，幽門螺旋桿菌（H.pylori）是一種常見致病因素，且H.pylori與消化系統(tǒng)疾病如胃癌、慢性胃炎等關(guān)系緊密。對(duì)于此類患者而言，根除H.pylori可明顯緩解其一些臨床癥狀，且可顯著提升患者的生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)積極預(yù)防H.pylori感染性胃病具有重要作用。近幾年由于國內(nèi)外不斷深入研究如何根治H.pylori感染，使得其治療方案獲得了明顯優(yōu)化。對(duì)于克拉霉素高耐藥區(qū)域，Maastricht IV共識(shí)中建議根除H.pylori的一線方案為含鉍劑四聯(lián)方案，而該方案在這一建議下已廣泛應(yīng)用于我國其他地區(qū)。同時(shí)對(duì)于根除治療失敗的患者，其補(bǔ)救方案可采取鉍劑、氟喹諾酮藥物、阿莫西林、PPI等組成的方案[1]。本文特將幽門螺旋桿菌治療方法的最新進(jìn)展作如下綜述。

二、幽門螺旋桿菌感染常用根除方案

現(xiàn)目前，臨床上對(duì)于H.pylori感染具有多種多樣的根除治療方案，根據(jù)不同的用藥、用量、用法等，其根除方案可采取2種抗菌藥物+PPI+鉍劑組成的四聯(lián)療法，其中2種抗菌藥物方案組成涉及：（1）呋喃唑酮或甲硝唑+四環(huán)素;（2）呋喃唑酮+阿莫西林;（3）左氧氟沙星+阿莫西林;（4）克拉霉素+阿莫西林。推薦用藥療程為14天或者10天，而綜合考慮藥品的潛在不良反應(yīng)、費(fèi)用、獲得性等，初次治療時(shí)選擇其中1種治療方案，若治療失敗，則選擇另三種方案中的1中作為補(bǔ)救治療方案，一般建議間隔2-3個(gè)月實(shí)施補(bǔ)救治療方案。對(duì)于H.pylori感染患者，目前大多數(shù)研究集中于上述藥物的聯(lián)合或單獨(dú)使用隨機(jī)對(duì)照研究上，且不同的藥物聯(lián)合也發(fā)揮除了較好的效果。

三、關(guān)于幽門螺旋桿菌感染的第五次全國處理共識(shí)意見

隨著第五次全國H.pylori感染處理共識(shí)會(huì)（2016年12月5日）在我國杭州的召開，會(huì)議指出，H.pylori對(duì)左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素等的耐藥性呈直線上升趨勢(shì)，其中還包括多重耐藥率。而在耐藥率方面，近幾年報(bào)道中，左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素等分別為20%-50%、40%-70%、20%-50%[2]。對(duì)于這些抗菌藥物，H.pylori可產(chǎn)生二重、三重甚至多重耐藥，而甲硝唑、克拉霉素等的雙重耐藥率均在25%以上，但不同的地區(qū)存在一定的差異。但有研究報(bào)道顯示，H.pylori對(duì)呋喃唑酮、四環(huán)素、阿莫西林等的耐藥率均相對(duì)較低，分別為 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0-10%、0-5%、0-5%等，因此對(duì)于甲硝唑、克拉霉素等高耐藥區(qū)域，根除H.pylori方面推薦采取含以上藥物的四聯(lián)療法[3]。將標(biāo)準(zhǔn)劑量的鉍劑分別加入甲硝唑+阿莫西林+PPI、左氧氟沙星+阿莫西林+PPI、克拉霉素+阿莫西林+PPI等方案中，則可在一定程度上提升H.pylori的根除率。在初次治療方案中，目前除了左氧氟沙星外，無需對(duì)一線、二線藥物進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)分，但強(qiáng)調(diào)初次治療中應(yīng)用療效高的方案。在根除方案中，抑酸劑的作用也尤為重要，所以需采用受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小、療效高、作用穩(wěn)定的PPI例如雷貝拉唑、奧美拉唑等提升根除率。另外Vonoprazan這一新的鉀競(jìng)爭性酸阻滯劑因具有更強(qiáng)的抑酸作用，所以可促使H.pylori根除率進(jìn)一步提高。

四、根除幽門螺旋桿菌中微生態(tài)制劑對(duì)治療的影響

在臨床上，益生菌應(yīng)用較多，其是一種活體細(xì)菌，在宿主足量攝入會(huì)后會(huì)產(chǎn)生一定有益作用。有臨床研究表明，在根除H.pylori方面，采用微生態(tài)制劑可起到一定的輔助作用，對(duì)于根治治療期間產(chǎn)生的胃腸道不適癥狀，某些益生菌可將其有效降低，但對(duì)于此類藥物能否提升H.pylori根除率，則還需進(jìn)一步進(jìn)行研究證實(shí)。在一項(xiàng)Meta分析2466例患者的結(jié)果中顯示，采用微生態(tài)制劑聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)方案治療患者后，其可顯著提升H.pylori的根除有效率，且可將藥物相關(guān)不良反應(yīng)顯著降低，但其中很少涉及嚴(yán)密得當(dāng)?shù)拿しㄔO(shè)計(jì)、明確科學(xué)的隱藏、隨機(jī)方法等高循證文獻(xiàn)，因此需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更多的研究對(duì)驗(yàn)證結(jié)果加以支持[4]。

五、根除幽門螺旋桿菌中中醫(yī)藥治療進(jìn)展

在中醫(yī)學(xué)理論中，H.pylori感染屬于“嘈雜”、“胃痞”、“胃脘痛”等范疇。對(duì)于H.pylori感染而言，從病原角度分析主要為“濕熱邪氣”，該病癥發(fā)生的重要基礎(chǔ)在于脾胃虛弱，濕熱中阻屬于局部病機(jī)，上述兩個(gè)方面若無法獲得有效改善，則會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)進(jìn)一步阻滯不暢，并造成運(yùn)化無力、血瘀脈絡(luò)等嚴(yán)重后果。從H.pylori陽性率與慢性胃病證型的關(guān)系來看，早期H.pylori陽性多發(fā)生于肝胃不和，存在血瘀現(xiàn)象，肝郁日久作閉，而當(dāng)邪氣較盛、正氣不虛時(shí)，脾胃濕熱交爭，則會(huì)進(jìn)一步增加H.pylori陽性率。基于上述特點(diǎn)，采用中醫(yī)治療H.pylori感染的原則在于扶正補(bǔ)脾，清除邪氣，以實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的效果。在已有經(jīng)驗(yàn)用藥基礎(chǔ)上，通過進(jìn)一步炎癥重要的抗H.pylori活性，有學(xué)者選擇消化性潰瘍和慢性胃炎患者226例，并對(duì)其胃黏膜進(jìn)行H.pylori培養(yǎng)，觀察H.pylori在200種中藥作用下受到的抑制效果，結(jié)果顯示38種中藥可對(duì)H.pylori發(fā)揮程度不同的抗菌作用，且這些中藥多集中于行氣解郁、活血化瘀、健脾溫中益氣、清熱解毒燥濕等幾大類。同時(shí)結(jié)果還顯示，補(bǔ)益類、溫中行氣、清熱解毒這三類抑菌效果呈遞減趨勢(shì)。對(duì)于H.pylori，可發(fā)揮較好抗菌效果的藥材為三七、檳榔、大黃、秦皮、青黛、板藍(lán)根、雙花、黃芪等。因此在治療H.pylori方面，中醫(yī)中藥可發(fā)揮較為明顯的作用和價(jià)值。

六、尚處于探索階段的其他治療措施

在世界范圍內(nèi)，H.pylori存在于≥ 50%的人體消化系統(tǒng)中，而我國感染率平均在59%及以上，隨著抗生素廣泛應(yīng)用于H.Pylori根除治療中，使得常用抗生素的耐藥性不斷增加，且根除失敗方面的一個(gè)關(guān)鍵原因即為對(duì)于幾種藥物或某種藥物，H.Pylori菌株會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性或原發(fā)性耐藥。對(duì)于H.pylori，目前中醫(yī)藥的認(rèn)識(shí)接近于西方醫(yī)學(xué)，即認(rèn)為其屬于外來致病源，中醫(yī)認(rèn)為可通過“芳香化濕”、 ? ? ? ? ? ? “清熱解毒”等將病因有效祛除，同時(shí)注重通過對(duì)機(jī)體受損功能加以修復(fù)，發(fā)揮改善和消除臨床癥狀的作用[5]。目前在治療H.Pylori上，中醫(yī)藥積累的經(jīng)驗(yàn)表 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?明已找到正確的方向，只要沿著這個(gè)方向不斷深入研究，必然能找其滿意的答案。大量試驗(yàn)研究表明，補(bǔ)中益氣湯、半夏瀉心湯、四君子湯等中藥復(fù)方均可直接抑制H.pylori，且可明顯削弱H.pylori的毒性，從而降低復(fù)發(fā)率和明顯提升H.pylori根除療效。作為一種感染性疾病，H.pylori胃炎患者最佳選擇即為采用有效疫苗防治感染。在相關(guān)Ⅲ期臨床研究中通過口服抗H.pylori疫苗，成功研發(fā)出了目前唯一獲批且世界首個(gè)具有完全只是產(chǎn)權(quán)的抗H.pylori疫苗，在The Lancet雜志上該研究成功已經(jīng)被發(fā)表，但在研究及推廣有關(guān)疫苗的相關(guān)工作尚處于起步階段[6]。

七、結(jié)論

綜上所述，在臨床上，H.pylori感染是一種常見疾病，其發(fā)生后，可引發(fā)一系列消化道疾病，從而對(duì)患者的生命健康和生活質(zhì)量造成影響，而在治療H.pylori感染的過程中，近幾年的相關(guān)研究獲得了較大進(jìn)展，但隨著抗菌藥物的大量推廣使用，其耐藥性有所增加，部分耐藥菌株逐漸產(chǎn)生，導(dǎo)致H.pylori根除治療的難度有所增加。因此目前研究的新問題即為探究抗生素的合理應(yīng)用和有效的H.pylori治療方案，另外疫苗、中醫(yī)中藥、微生物制劑等的使用，也為H.pylori感染的治療提供了新的支持，所以還需對(duì)根除H.pylori感染的效果進(jìn)行進(jìn)一步的深入探究。

參考文獻(xiàn)：

[1]洪寅生.幽門螺旋桿菌治療方法的最新進(jìn)展[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用， 2018，2（08）：3-4.

[2]張永成.根除幽門螺桿菌治療功能性消化不良的臨床證據(jù)[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2016，16（55）：240-241.

[3]暴梅佳.中醫(yī)藥防治幽門螺旋桿菌研究進(jìn)展[J].食品與藥品， 2017，19（01）：71-75.

[4]崔璨璨，李長鋒，張斌.幽門螺旋桿菌感染治療方案的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2017，43（06）：1287-1290.

[5]李弘，顏麗萍，梁勇，張旭.幽門螺桿菌感染動(dòng)物模型最新進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2019，19（16）：79-81.

[6]熊友誼，張孝林.抗幽門螺旋桿菌抗菌肽的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2016，16（58）：29.