劉啟家 盧楚湘 姜寅瑞 陳瀟雅 馮昱寧

摘要：經(jīng)20世紀(jì)50年代起，其中經(jīng)流行病學(xué)、臨床研究以及多種醫(yī)學(xué)研究顯示，腸溶阿司匹林在消化道腫瘤的預(yù)防中具有重要作用。長(zhǎng)期服用腸溶阿司匹林能夠有效降低相關(guān)胃癌、結(jié)腸癌等發(fā)生率，能夠有效改善患者預(yù)后同時(shí)延緩病情進(jìn)展。其中阿司匹林作用和服用劑量、時(shí)間以及相關(guān)腫瘤病理類(lèi)型具有一定關(guān)系。

關(guān)鍵詞：阿司匹林;氯吡格雷;血小板抵抗;研究進(jìn)展

Abstract： Since the 1950s， epidemiological， clinical studies， and various medical studies have shown that enteric-coated aspirin plays an important role in the prevention of gastrointestinal cancer. Long-term use of enteric-coated aspirin can effectively reduce the incidence of relevant gastric cancer， colon cancer， etc.， improve the prognosis of patients and delay the progress of the disease. Among them， the effect of aspirin has a certain relationship with the dose， time and related tumor pathological types.

Keywords： Aspirin; clopidogrel; platelet resistance; research progress

一、前言

胃腸腫瘤發(fā)生于消化道，其中當(dāng)前的主要癌癥致死性疾病主要包括多種，其中包含食管、胃等惡性腫瘤，在目前來(lái)說(shuō)對(duì)社會(huì)具有一定負(fù)擔(dān)。經(jīng)臨床表明，其中2015年經(jīng)計(jì)算新增病例數(shù)為429萬(wàn)[1]，其中食管癌、胃癌及結(jié)腸癌病例在逐漸增加。在目前來(lái)說(shuō)進(jìn)行消化道腫瘤的預(yù)防具有一定意義。

二、胃腸道腫瘤的化學(xué)預(yù)防

作為當(dāng)前的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，其中胃腸道腫瘤的形成主要包含以下幾個(gè)方面：第一，致癌物活化。第二，DNA形成以及持續(xù)炎癥。除此之外，其中受氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，由于其受細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、增殖信號(hào)、死亡血管生成以及重編能量代謝和免疫逃避等。在1976年部分學(xué)者提出化學(xué)預(yù)防的概念，即通過(guò)采用合成天然或生物藥制劑來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)病變腫瘤的進(jìn)展，對(duì)于這些腫瘤其形成以及轉(zhuǎn)移過(guò)程進(jìn)行了有效預(yù)防。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物一般情況下作用于一個(gè)或多個(gè)分子靶細(xì)胞，例如進(jìn)行信號(hào)通路傳導(dǎo)、DNA修復(fù)和致癌物代謝等。胃腸道腫瘤從癌前病變進(jìn)展到侵襲性癌癥，其在轉(zhuǎn)移潛伏期對(duì)于化學(xué)預(yù)防也提供了一定的可能性。

三、阿司匹林作用機(jī)制研究

在目前來(lái)說(shuō)阿司匹林作為一種抑制劑，其為非選擇COX抑制劑，其也是乙?；疌OX絲氨酸，并帶有不可逆的進(jìn)行活性酶的抑制。在當(dāng)前來(lái)說(shuō)，其中誘導(dǎo)型同工酶COX-2作為一種酶在誘發(fā)機(jī)制中具有重要作用。在大多數(shù)組織中不能進(jìn)行完全檢測(cè)，同時(shí)目前結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)腫瘤增加態(tài)勢(shì)。在目前阿司匹林發(fā)揮作用主要是通過(guò)COX-2抑制發(fā)揮作用。藥物通過(guò)進(jìn)行酶的抑制，能夠促進(jìn)藥理作用的發(fā)揮，同時(shí)血小板上的環(huán)氧化酶能夠產(chǎn)生相關(guān)作用，使其生成前列腺素病，刺激血小板聚集生成血栓素A2從而誘發(fā)血栓。阿司匹林一定程度上通過(guò)阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，例如前列腺素H2有利于防止相關(guān)腫瘤細(xì)胞的形成。在肝臟內(nèi)通過(guò)進(jìn)行活性代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)化，同時(shí)具有不可逆阻斷血小板表面受體作用。在與受體聯(lián)合的血小板蛋白IIb，其原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，間接抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結(jié)合。阿司匹林通過(guò)進(jìn)行血小板纖維蛋白原的抑制，通過(guò)特異性干擾ADP介導(dǎo)血小板活化，兩者雙重作用下能夠具有協(xié)同作用。

（一）阿司匹林抵抗研究現(xiàn)狀

在目前來(lái)說(shuō)阿司匹林抵抗原因較為復(fù)雜，涉及藥理以及遺傳等多個(gè)方面，能夠在直接或間接使血小板的功能受到影響。從遺傳學(xué)看，阿司匹林和基因多態(tài)性關(guān)系較為密切。其中阿司匹林抗血小板機(jī)制主要通過(guò)絲氨酸產(chǎn)生不可逆乙?；谧钄郥XA2形成后能夠影響阿司匹林的作用，進(jìn)而部分患者對(duì)阿司匹林出現(xiàn)抵抗。近年來(lái)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，血小板對(duì)阿司匹林具有相關(guān)敏感關(guān)系，同時(shí)小劑量阿司匹林能夠有效持續(xù)抑制血小板。除此之外阿司匹林抵抗和血小板受體復(fù)合物多態(tài)性有關(guān)，同時(shí)血小板表面G蛋白P2Y受體亞型基因多態(tài)性在目前來(lái)看也受到逐漸關(guān)注，綜合相關(guān)研究因素并未考慮方法學(xué)上的差異。從藥理學(xué)角度看，阿司匹林通過(guò)借到血小板聚集起凝血酶膠原的導(dǎo)致小板抵抗。從臨床角度看，由于藥物之間相互作用，因此腫瘤發(fā)生率明顯升高，非淄體抗炎藥對(duì)阿司匹林也存在一定的爭(zhēng)議，療效將會(huì)影響阿司匹林的效果。通過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，由于腸道處于酸性環(huán)境，腸溶性阿司匹林相比常規(guī)阿司匹林藥物吸收較差。

（二）抗血小板藥物抵抗對(duì)策

在當(dāng)前來(lái)看阿司匹林作為常用藥物，在進(jìn)行抗血小板治療時(shí)，臨床醫(yī)生能夠確保患者依從性，在藥物劑量增加時(shí)毒副作用出現(xiàn)明顯增加。通過(guò)相關(guān)研究表明，氯吡格雷增加時(shí)將會(huì)減少阿司匹林抵抗，同時(shí)阿司匹林抗血小板能夠有效抑制其他物質(zhì)的活性，提高阿司匹林劑量其風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)之前具有明顯增高，應(yīng)用其他藥物進(jìn)行抵抗發(fā)生重要作用，然后其他抗血小板藥物受體拮抗劑能夠有效減少血小板活性，同時(shí)減少抵抗。

四、阿司匹林

（一）預(yù)防胃腸道腫瘤的流行病學(xué)研究

在目前阿司匹林的作用包含三種，第一，解熱。第二，鎮(zhèn)痛。第三，抗炎[2]。經(jīng)相關(guān)報(bào)道表明，在1971年患者的報(bào)道中其阿司匹林具有一定的抗癌作用。經(jīng)臨床研究報(bào)道，目前胃腸道腫瘤發(fā)展中，阿司匹林的抗炎及抗血小板等能夠有效延緩其發(fā)展進(jìn)程，并有效促進(jìn)患者生存期的延長(zhǎng)，促進(jìn)胃腸道患者中生存質(zhì)量的提升。經(jīng)過(guò)相關(guān)研究認(rèn)為，部分患者中結(jié)腸患者在未使用阿司匹林的過(guò)程中，其中有效提升其生存率。主要方式即為兩種：第一種為COX，第二種為COX-2。對(duì)于這兩種非依賴(lài)方式來(lái)說(shuō)，其經(jīng)報(bào)道表明血小板具有一定作用，在抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過(guò)程下其具有一定效果。通過(guò)抑制cox活性來(lái)抑制血小板的異?；罨途奂l(fā)揮抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，其中約有一成到兩成患者中結(jié)腸直腸癌存在基因變異等現(xiàn)象，通過(guò)進(jìn)行COX活性的增強(qiáng)，在前列腺合成下發(fā)揮細(xì)胞增殖作用。對(duì)于基因和陽(yáng)性結(jié)腸直腸癌患者中，阿司匹林能夠提高患者生存率，同時(shí)結(jié)腸直腸癌中使用阿司匹林能夠抑制cox和性病預(yù)防結(jié)直腸癌的作用。在目前來(lái)說(shuō)，阿司匹林能夠降低胃腸道惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，降低發(fā)生率，有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[3]。

其中服用劑量對(duì)于消化道腫瘤具有一定影響。經(jīng)相關(guān)學(xué)者研究表明，規(guī)律服用腸溶阿司匹林患者其中約有51%，腸溶阿司匹林患者中服用時(shí)長(zhǎng)為1年以上的患者占據(jù)30%[4]。結(jié)果表明，規(guī)律性的服用腸溶阿司匹林能夠降低遠(yuǎn)端胃癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其只限于腸型遠(yuǎn)端胃腺癌。通過(guò)研究顯示，腸癌阿司匹林能夠有效降低術(shù)后發(fā)生率。在連續(xù)5年應(yīng)用大劑量腸溶阿司匹林（≥500mg/d）等進(jìn)行血管疾病的預(yù)防重，其病死率呈明顯下降態(tài)勢(shì)[5]。

（二）阿司匹林抵抗機(jī)制類(lèi)型研究

1. 遺傳因素

阿司匹林抵抗可能的機(jī)制遺傳因素其中包括基因受體、基因以及多態(tài)性，通過(guò)進(jìn)行相關(guān)研究，部分學(xué)者認(rèn)為基因多態(tài)性對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓形成具有一定影響，由于其不同反應(yīng)導(dǎo)致COX-1基因的差異，在凝血酶生成增加血小板激活以及纖維蛋白原結(jié)合的同時(shí)，說(shuō)明這種遺傳多態(tài)性和需要血小板增加以及對(duì)血小板抑制有關(guān)單核苷酸c與阿司匹林抵抗機(jī)制有關(guān)。

2. 患者依從性較差

患者依從性差代謝率高，在當(dāng)前來(lái)看阿司匹林能夠預(yù)防不良事件發(fā)生和減少等，在目前較不明確。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者中口服阿司匹林患者不良事件概率相對(duì)較低，同時(shí)阿司匹林迅速水解在有效預(yù)防血栓的同時(shí)，其也是阿司匹林抵抗的主要原因之一。除了依賴(lài)還包括時(shí)間依賴(lài)延長(zhǎng)，阿司匹林治療一定程度上會(huì)降低血小板對(duì)阿司匹林的敏感性。

（三）相關(guān)途徑研究

第一，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑途徑。在目前來(lái)說(shuō)其基因結(jié)合因子參與相關(guān)炎癥反應(yīng)。在靜止期細(xì)胞中，蛋白二聚體能夠和特異性抑制蛋白集合，并存在于細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞受病毒等刺激下，能夠進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)并有效抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。一氧化氮-腸溶阿司匹林能夠有效降低蛋白水平并有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6]。在目前來(lái)說(shuō)其具有一定的參考和研究?jī)r(jià)值。

五、他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物具有預(yù)防心血管的功能，其在進(jìn)行催化的過(guò)程中作為一種重要中間體是合成膽固醇以及相關(guān)物質(zhì)的前提。腫瘤抑制因子p53能夠調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄并參與細(xì)胞調(diào)控和細(xì)胞凋亡等重要生物學(xué)功能[7]。在使正常細(xì)胞活性喪失的同時(shí)將會(huì)引發(fā)細(xì)胞增殖，他汀類(lèi)藥物能通過(guò)羥甲戊酸生物合成途徑，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用，其中胰島素樣生長(zhǎng)因子在胃腸道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。

六、結(jié)束語(yǔ)

在目前來(lái)說(shuō)，對(duì)于胃腸道腫瘤的發(fā)生及預(yù)防的同時(shí)對(duì)其進(jìn)行了有效探究，其胃腸道腫瘤藥物即為半合成藥物，在臨床中顯示了一定的效果，但無(wú)完全長(zhǎng)期效果。通過(guò)研究表明阿司匹林他汀類(lèi)藥物以及二甲雙胍等，能夠有效減緩胃腸道腫瘤的發(fā)展，并取得良好的預(yù)防效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉珣，周麗雅.阿司匹林抗消化道腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2011，31（08）：651-653.

[2] 陳召紅，薛蘭.腸溶阿司匹林防治消化道腫瘤研究進(jìn)展[J].人民軍醫(yī)， 2013，56（03）：354-355+364.

[3] 丁江華，龔升平，左新年.阿司匹林在消化道腫瘤中化學(xué)預(yù)防與化療增效作用的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)藥雜志， 2016，28（06）：49-52.

[4] 趙超，王寒，鄭龍.阿司匹林與消化道腫瘤關(guān)系的發(fā)現(xiàn)及研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018，39（09）：1091-1095.

[5] 馬麗麗，趙麗萍.阿司匹林應(yīng)用于腫瘤患者的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2013，16（36）：3522-3525.

[6] 許婷，王晰程.阿司匹林防治結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展， 2019，17（19）：2246-2249+2305.

[7]劉升云.阿司匹林和NS-398對(duì)胃癌SGC7901細(xì)胞增殖和血管生成相關(guān)因素的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究[D].鄭州大學(xué)， 2004.