蔡繼銳, 王浩然, 田躍軍, 劉東亮△, 梁超

漯河市中心醫(yī)院 1心血管內(nèi)科, 2骨科(河南漯河 462000)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是中老年中最常見的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，最常累及膝關(guān)節(jié)，即膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)，主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛，腫脹及功能障礙[1]。研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上的人群中有10%～17%人群患有骨關(guān)節(jié)炎，60歲以上有50%左右，75歲以上則高達(dá)80%[2]，嚴(yán)重影響中老年人的日常生活。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OA的醫(yī)療費(fèi)用可能在一個(gè)國(guó)家國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的0.25%～0.5%之間[3]。KOA的關(guān)節(jié)病理性變化為軟骨的退行性病變，大量研究發(fā)現(xiàn)OA與心血管疾病密切相關(guān)，二者有共同的年齡、肥胖等危險(xiǎn)因素，同時(shí)OA患者與心血管疾病患者有著高度相似的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境[4]，約59%的OA患者均有心血管疾病[5]，OA患者有更高的發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，有30%～50%的OA患者死于心血管疾病[6-7]。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)參與了OA的病理生理過程，在OA、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及硬皮病的診斷、療效判斷及預(yù)后參考中起到重要作用[8]。與此同時(shí)COMP又能夠被血管平滑肌細(xì)胞合成，參與血管鈣化及脂質(zhì)沉積為斑塊的過程，可能對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用[9]。目前大多數(shù)研究?jī)H局限于OA與心血管疾病的關(guān)聯(lián)，缺乏二者之間關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制，OA與高血壓伴左室肥厚的關(guān)聯(lián)性研究鮮見。本研究通過探討KOA合并高血壓患者血清COMP水平及其與左室肥厚的相關(guān)性、COMP與KOA與高血壓左室肥厚的關(guān)聯(lián)性，評(píng)估COMP是否可作為OA患者伴有高血壓左室肥厚的潛在生物標(biāo)記物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月入住漯河市中心醫(yī)院骨科的KOA患者129例，經(jīng)心血管內(nèi)科會(huì)診判斷其是否伴有高血壓及左室肥厚，共有KOA合并高血壓患者86例，另根據(jù)其是否伴有左室肥厚分為高血壓組(HP組)和高血壓伴左室肥厚組(HLVH組)。其中HP組患者43例，男20例，女23例，年齡(60.23±5.47)歲；HLVH組患者43例，男18例，女25例，年齡(59.36±6.51)歲。同時(shí)選取單純OA患者43例為對(duì)照組，男18例，女25例，年齡(59.85±6.02)歲。3組年齡、性別均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有KOA患者均給予常規(guī)OA治療。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡為45歲以上，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)；單側(cè)膝關(guān)節(jié)符合OA放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)Kellgren-Lawrance X 線分級(jí)為0～Ⅲ級(jí)；(3)近3個(gè)月內(nèi)未接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療等其他OA治療措施；(4)高血壓定義及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照2010 年中國(guó)高血壓防治指南進(jìn)行[11]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和血友病性關(guān)節(jié)炎等；(2)有雙側(cè)KOA病變，Kellgren-Lawrance X 線分級(jí)為Ⅳ ～Ⅴ級(jí)KOA患者；(3)伴有除高血壓以外其他嚴(yán)重心血管疾病、腫瘤及血液系統(tǒng)等疾病的患者。

1.3 方法與指標(biāo)

1.3.1 一般資料 規(guī)范測(cè)量患者的身高、體重，計(jì)算患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)；BMI=體重/身高(kg/m2)；并使用臺(tái)式水銀血壓計(jì)進(jìn)行血壓測(cè)量，每例研究對(duì)象連續(xù)測(cè)量血壓3次，每次間隔1 min，記錄下3次測(cè)量的平均值。

1.3.2 血清COMP及相關(guān)血脂水平的檢測(cè) 所有研究對(duì)象禁食12 h后于第2天清晨安靜狀態(tài)下抽其空腹靜脈血。采用ELISA法檢測(cè)患者血清COMP水平(試劑盒購(gòu)自life science & technology company)；采用全自動(dòng)生化分析儀，測(cè)定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。

1.3.3 左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)的診斷 使用M型心臟彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行檢查，測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，VST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior Wall thickness，PW)，選擇于呼氣狀態(tài)下連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。

根據(jù)Devereux公式計(jì)算左室質(zhì)量(left ventricular mass, LVM), LVM(g)=1.04×[(LVDd+IVST+IVPWT)3-LVDd3]-13.6；采用Stevenson公式計(jì)算體表面積(body Surface area, BSA)，BSA(m2)=0.006 1×升高(cm)+0.012 8×體重 (kg)-0.152 9；并計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVMI (g/m2)=LVM/BSA；根據(jù)2010年中國(guó)高血壓防治指南，HLVH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性LVMI>125 g/m2，女性>120 g/m2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析方法，獨(dú)立資料之間應(yīng)用單因素方差分析(ANOVA),獨(dú)立資料之間的兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，兩種率的比較用2檢驗(yàn)，比較兩變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，LVMI與COMP等多變量間的相關(guān)性采用多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組KOA患者一般資料比較 3組KOA患者年齡、性別、患膝的左右、K-L分級(jí)及HDL-C、LDL-C水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；同時(shí)HP組和HLVH組血壓分級(jí)差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組膝骨關(guān)節(jié)炎患者BMI、SBP、DBP、TG、TC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中HP組BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TG、TC水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)HLVH組BMI、SBP、DBP、TG、TC水平顯著高于HP組和對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組KOA患者一般資料比較

2.2 3組KOA患者血清COMP及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)的比較 3組KOA患者COMP、LVDd、IVS、PW及LVMI水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中HP組COMP、PW及LVMI水平顯著高于對(duì)照組，HLVH組COMP、LVDd、IVS、PW及LVMI水平顯著高于HP組和對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清COMP及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)的比較

2.3 3組KOA患者血清COMP水平與LVMI的相關(guān)性分析 將3組KOA患者血清COMP與LVMI做相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血清COMP與LVMI呈正相關(guān)(r=0.88,P<0.001)。見圖1。

圖1 膝關(guān)節(jié)炎患者血清COMP水平與LVMI的相關(guān)性分析

2.4 3組KOA患者血壓、血脂水平與LVMI的相關(guān)性分析 對(duì)可能存在影響的LVMI的血壓、血脂因素行Pearson直線相關(guān)分析顯示，LVMI與SBP、DBP、TG及TC呈顯著正相關(guān)(r=0.70、0.78、0.57、0.63，P<0.05)。

2.5 KOA患者LVMI與COMP等相關(guān)因素的多元線性回歸分析 將單因素分析中與LVMI相關(guān)的因素行多元線性逐步回歸分析，以LVMI為因變量，以COMP、SBP、DBP、TG、TC為自變量，結(jié)果顯示，COMP、SBP、DBP、TG進(jìn)入多元線性回歸方程。見表3。

表3 KOA患者LVMI與COMP等相關(guān)因素的多元線性回歸分析

3 討論

KOA是一種中老年人的常見退行性骨關(guān)節(jié)疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨破壞，軟骨下硬化以及繼發(fā)性的滑膜炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)完整性被破壞，引起關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)障礙，影響老年人的生活質(zhì)量[12]。KOA的關(guān)節(jié)病理性變化為軟骨的退行性病變，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，當(dāng)軟骨細(xì)胞受到外傷、炎癥和各種應(yīng)激情況下均可導(dǎo)致軟骨的破壞[13]。本研究在探討KOA患者患側(cè)的左右與高血壓伴左室肥厚是否有關(guān)聯(lián)，同時(shí)考慮到雙側(cè)KOA患者較單側(cè)KOA患者病情嚴(yán)重，雙側(cè)與單側(cè)KOA患者相關(guān)指標(biāo)沒有可比性，為排除此次混雜偏倚，故剔除了雙側(cè)KOA患者，然而在本研究結(jié)果中顯示，3組KOA患者患側(cè)的左右分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，我們則認(rèn)為患者左膝或右膝患病與高血壓伴左室肥厚并無(wú)相關(guān)。

COMP是由血小板反應(yīng)家族的軟骨細(xì)胞合成分泌的組織特異性基質(zhì)蛋白，其可以穩(wěn)定膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)定性及生理功能[14]。COMP水平被認(rèn)為是KOA的重要標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于OA的診斷及療效判斷等研究中[15]。而最新研究發(fā)現(xiàn)，COMP又廣泛存在于正常血管壁組織中，能夠被血管平滑肌細(xì)胞合成，在血管平滑肌細(xì)胞中起保護(hù)和支持作用，COMP 可抑制血管平滑肌細(xì)胞從血管中膜遷移到血管內(nèi)膜，發(fā)揮其抑制血管內(nèi)皮增生的作用，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[16]，當(dāng)COMP發(fā)生降解進(jìn)入血液時(shí)，會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞遷移轉(zhuǎn)化，促進(jìn)內(nèi)膜的增生及中膜鈣化，進(jìn)而促進(jìn)了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[17]。因此本研究認(rèn)為，COMP可能是OA與心血管疾病關(guān)聯(lián)的重要因素，并進(jìn)一步希望探究KOA合并高血壓患者血清COMP水平及其與左室肥厚的相關(guān)性，評(píng)估COMP是否可作為OA患者伴有高血壓左室肥厚的潛在生物標(biāo)記物。

LVH是高血壓常見的靶器官損傷，高血壓伴L(zhǎng)VH將會(huì)加劇并促進(jìn)心腦血管病的發(fā)生和發(fā)展[18]。大量研究發(fā)現(xiàn)，OA與心血管疾病有著共同的年齡、肥胖等危險(xiǎn)因素，同時(shí)OA患者與心血管疾病患者有著高度相似的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，因此二者存在著密切的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)HP組BMI、SBP、DBP、TG、TC水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)HLVH組BMI、SBP、DBP、TG、TC水平顯著高于HP組和對(duì)照組，這與廖秋菊等[19]研究相類似，其認(rèn)為KOA合并代謝綜合征的患者危險(xiǎn)因素多，代謝紊亂程度嚴(yán)重及關(guān)節(jié)病情嚴(yán)重。同時(shí)我們對(duì)血清COMP與心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)， HP組COMP、PW及LVMI水平顯著高于對(duì)照組，HLVH組COMP、LVDd、IVS、PW及LVMI水平顯著高于HP組和對(duì)照組。可以看出高血壓組KOA患者其血清COMP水平升高，當(dāng)出現(xiàn)LVH時(shí)，其COMP水平升高更為顯著，可能是由于血管鈣化以及上述機(jī)制造成的。本研究比較了血清COMP與LVMI的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)二者存在顯著的正相關(guān)(r=0.88,P<0.001)，同時(shí)以LVMI為因變量，以COMP、SBP、DBP、TG、TC為自變量，結(jié)果顯示，COMP、SBP、DBP、TG進(jìn)入多元線性回歸方程。因此我們預(yù)估KOA患者血清COMP水平與LVH存在顯著的相關(guān)性，預(yù)計(jì)COMP 水平較高的患者，其左房擴(kuò)大，心室壁增厚，出現(xiàn)LVH的可能性越大，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也就越高。可能的機(jī)制是COMP 降解后下調(diào)其下游的信號(hào)分子FAK (focal adhesion kinase)、ILK (integrinlinkedkinase)、PINCH (particularly interesting new cysteinehistidine rich protein) 和Nck2 (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein 2) 導(dǎo)致心室穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)改變，最終影響心室重構(gòu)[20]。劉聰輝等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，血清COMP 濃度每升高10 ng/mL，心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高1.310倍。因此我們認(rèn)為KOA患者血清COMP水平與LVH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，COMP可作為KOA患者伴有高血壓LVH的潛在生物標(biāo)記物，早期檢測(cè)血清COMP 濃度可能對(duì)預(yù)測(cè)KOA患者發(fā)生LVH及心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有一定指導(dǎo)意義。