趙秋紅，閆春良，任冠軍

北京航天總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100076

肺癌是中國發(fā)病率和病死率均居第一的惡性腫瘤[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的85%[2]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變在NSCLC患者中較為常見，能夠?qū)е翬GFR酪氨酸激酶活性增強，促進腫瘤細胞種植、轉(zhuǎn)移、浸潤，導致腫瘤進展，威脅患者的生命健康[3-4]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是靶向治療藥物，能夠抑制腫瘤細胞中腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的合成和21 bp氨酸激酶的磷酸化，進而緩解患者病情，但是EGFR-TKI單獨治療往往達不到理想的效果，且耐藥率較高。貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體，通過抑制新生血管形成阻止腫瘤生長，在NSCLC的治療中具有較好的療效。本研究分析貝伐珠單抗聯(lián)合靶向藥物鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變型NSCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2018年1月北京航天總醫(yī)院收治的EGFR突變型NSCLC患者。納入標準：①經(jīng)細胞學和組織學檢查確診為NSCLC，經(jīng)實時聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）基因檢測技術(shù)證實為EGFR基因19號外顯子缺失突變；②生存期≥6個月；③存在可測量病灶；④既往未接受過放療或化療。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；②合并其他部位惡性腫瘤；③隨訪時失聯(lián)的患者。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入150例NSCLC患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組75例，觀察組患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸埃克替尼片治療，對照組患者僅采用鹽酸?？颂婺崞委?。觀察組中，男46例，女29例；年齡為52～71歲，平均年齡為（60.33±4.92）歲；腫瘤直徑為2～5 cm，平均腫瘤直徑為（3.02±1.65）cm；病理分期均為Ⅳ期；病理類型：腺癌59例，大細胞癌16例。對照組中，男42例，女33例；年齡為50～73歲，平均年齡為（61.25±5.02）歲；腫瘤直徑為 3～6 cm，平均腫瘤直徑為（3.15±1.75）cm；病理分期均為Ⅳ期；病理類型：腺癌56例，大細胞癌19例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤直徑、病理分期及病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者口服鹽酸?？颂婺崞?，每次125 mg，每天3次，21天為1個療程。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗靜脈滴注，15 mg/kg，21天為1個療程。兩組患者均治療3個療程。治療過程中若出現(xiàn)難以忍受的不良反應或病情發(fā)生進展，立即停止用藥。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療3個療程后，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，治療有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②所有患者均隨訪至2019年4月，隨訪方式為門診隨訪及電話隨訪，觀察兩組患者的生存情況。③采用生活質(zhì)量綜合評定問卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[6]評價兩組患者的生活質(zhì)量，包括物質(zhì)生活、軀體生活、心理功能、社會功能4個維度，得分越高說明生活質(zhì)量越好，評價時間為治療前及治療3個療程后。④依據(jù)《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）》[7]及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實踐指南評價藥物的不良反應，如惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性、周圍神經(jīng)毒性等。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的DCR為90.67%（68/75），明顯高于對照組的69.33%（52/75），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.667，P=0.001）；觀察組患者的RR為65.33%（49/75），明顯高于對照組的41.33%（31/75），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.679，P=0.003）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 生存情況的比較

隨訪1～15個月，觀察組患者的中位生存時間為11個月（95% CI：7.714～14.286），對照組患者的中位生存時間為8個月（95% CI：6.907～9.903）。觀察組患者的生存情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.262，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=75）和對照組（n=75）患者的生存曲線

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的物質(zhì)生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的物質(zhì)生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者GQOL-74評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者GQOL-74評分的比較（±s）

注：*與對照組治療后比較，P＜0.01

維度時間觀察組（n=7 5）對照組（n=7 5）

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

觀察組患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未發(fā)生周圍神經(jīng)毒性。（表3）

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

近年來隨著環(huán)境污染的加劇、吸煙人群的增加，肺癌的發(fā)病率和病死率不斷增長，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康[7]。NSCLC具有腫瘤細胞倍增迅速、侵襲力強、惡性程度高、轉(zhuǎn)移率高、預后差等特點[8-9]。EGFR突變是NSCLC常見的驅(qū)動基因，EGFR突變增加了臨床治療難度，導致腫瘤的進展和侵襲。EGFR突變主要發(fā)生于18～21號外顯子，尤其是19號外顯子突變概率較高，不同EGFR外顯子突變NSCLC患者的治療和預后差異較大[10]。本研究選擇EGFR基因19號外顯子突變的NSCLC患者為研究對象，以排除混雜因素的影響。

靶向治療是EGFR突變型NSCLC的有效治療方法，鹽酸?？颂婺崾侵委烢GFR突變型NSCLC療效較好的藥物之一[11-12]。然而，長期應用鹽酸?？颂婺峥沙霈F(xiàn)獲得性耐藥，因此往往需要通過聯(lián)合其他藥物來提高整體療效[13-14]。新生血管形成在惡性腫瘤的進展中發(fā)揮重要作用，惡性腫瘤的浸潤、侵襲、轉(zhuǎn)移需要豐富的血液供應，因此阻斷腫瘤賴以生存的血管網(wǎng)絡是臨床治療的新方向和思路。貝伐珠單抗是VEGF阻滯劑，通過與游離VEGF結(jié)合，抑制腫瘤組織血管增生和形成，進而改變腫瘤組織微環(huán)境，抑制其增殖和轉(zhuǎn)移[15-16]。翁克貴等[4]、林順歡等[10]研究指出，貝伐珠單抗聯(lián)合靶向治療可提高EGFR突變型NSCLC患者的1年生存率和無進展生存率。另有研究指出，鹽酸?？颂婺崧?lián)合貝伐珠單抗可抑制腫瘤進展，延緩病情，延長患者的生存時間，提高NSCLC的治療效果[17-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的DCR和RR均明顯高于對照組（P＜0.01），且觀察組患者的生存情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗能夠有效縮小腫瘤體積，抑制腫瘤進展，貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療NSCLC的臨床療效優(yōu)于單獨應用鹽酸?？颂婺嶂委煛１狙芯拷Y(jié)果還顯示，治療期間觀察組患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），說明鹽酸?？颂婺崧?lián)合貝伐珠單抗可降低靶向治療的不良反應，提高治療的安全性。本研究分析兩組患者的生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的物質(zhì)生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與既往研究結(jié)果一致[19-20]。分析可能與貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸?？颂婺峥捎行б种颇[瘤進展有關(guān)。

綜上所述，與單獨靶向治療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合靶向治療可提高EGFR突變型NSCLC患者的臨床療效，提高患者的短期生存率，降低不良反應，改善患者的生活質(zhì)量。由于本研究隨訪時間較短，貝伐珠單抗對EGFR突變型NSCLC患者遠期生存率的影響尚未進行評估，望在以后的研究中繼續(xù)延長隨訪時間加以證實。