楊亞冰，田豐

吉林市中心醫(yī)院腫瘤科，吉林 吉林 132001

肺癌作為全球最常見的一種惡性腫瘤，小細(xì)胞肺癌是其常見類型，有生長快、容易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，約占肺癌發(fā)病總數(shù)的15%[1]。近年來，小細(xì)胞肺癌發(fā)生率有升高趨勢，廣受國內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注，但具體發(fā)病機(jī)制尚未能徹底闡明，關(guān)于其治療方案臨床也統(tǒng)一規(guī)范。目前，臨床主要采取放射治療、化學(xué)治療聯(lián)合方案治療小細(xì)胞肺癌，治療初期往往效果良好，但患者可能會(huì)很快會(huì)復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生耐藥性，以至于放化療效果均有限。在這一背景下，靶向治療和免疫治療廣受關(guān)注，但早期研發(fā)的靶向治療藥物測試效果不甚理想，迫切需要新治療手段和新興靶向治療藥物，以改善小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療效果。近年來，小細(xì)胞肺癌的免疫治療、靶向治療均取得了突破性進(jìn)展，開展了諸多臨床試驗(yàn)，雖多數(shù)結(jié)果顯示為陰性，但依然為小細(xì)胞肺癌的未來治療帶來了希望。本文將小細(xì)胞肺癌免疫治療和靶向治療藥物進(jìn)展情況綜述如下，為小細(xì)胞肺癌未來治療提供借鑒。

1 小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀

肺癌是中國最常見的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤發(fā)生率、病死率首位，依據(jù)組織學(xué)特征為標(biāo)準(zhǔn)，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌雖然僅占全部肺癌類型的15%，但病死率較高，成為威脅人類生命健康的重要疾病之一。關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的臨床診斷可分為局限性小細(xì)胞肺癌、廣泛性小細(xì)胞肺癌，前者指腫瘤未超過半個(gè)胸腔，平均五年生存率約為10%；后者指腫瘤轉(zhuǎn)移超過單側(cè)胸腔，約小細(xì)胞肺癌的70%，平均五年生存率僅為2%[2]。手術(shù)雖然是治療惡性腫瘤的主要手段，但卻較少應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的治療，局限性小細(xì)胞肺癌患者主要采取四療程化療，并輔助以2個(gè)周期的胸腔化療。國外主要選用卡鉑、順鉑等鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷的化療方案治療廣泛性小細(xì)胞肺癌[3]。小細(xì)胞肺癌患者的初期化療效果良好，但耐藥、復(fù)發(fā)率較高，拓?fù)涮婵禐橐环N作用機(jī)制獨(dú)特的抗癌藥物，是目前國家認(rèn)可的非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤治療的二線化療藥物，成為多個(gè)國家的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但近期關(guān)于小細(xì)胞肺癌臨床治療方案基本無明顯進(jìn)展[4]。目前，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的治療策略越來越多，其中以靶向治療、免疫治療策略最受關(guān)注，相關(guān)學(xué)者對(duì)這兩方面的研究越來越深入，研發(fā)了多種治療藥物，且隨著相關(guān)藥物的更新?lián)Q代，靶向治療與免疫治療的效果也越來越好[5～7]。

2 靶向治療方法和治療效果

2.1 早期靶向治療藥物

隨著對(duì)小細(xì)胞肺癌遺傳突變等知識(shí)的不斷深入研究，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的靶向治療策略也隨之形成，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者的絡(luò)氨酸激酶受體常發(fā)生突變，據(jù)此研制出的相關(guān)靶向治療藥品，如厄洛替尼、吉非替尼在臨床上地應(yīng)用也均十分廣泛[8～10]。伊馬替尼作為絡(luò)氨酸激酶的靶向治療藥物，在慢性白血病的治療中取得了較好的臨床療效，由此推測，靶向治療藥物也可能對(duì)小細(xì)胞肺癌患者有效，學(xué)者對(duì)激酶抑制劑治療小細(xì)胞肺癌方面研究日漸深入。

吉非替尼是一種絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌的治療中獲得了生存獲益，但在治療小細(xì)胞肺癌上未取得進(jìn)展。絡(luò)氨酸激酶受體突變在非小細(xì)胞肺癌中十分多見，但其突變率在小細(xì)胞肺癌中降至4%。伊馬替尼不論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，其對(duì)小細(xì)胞肺癌均無明顯的化療效果。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道間質(zhì)瘤患者接受伊馬替尼治療時(shí)，常發(fā)生3型受體酪氨酸激酶突變，化療效果突出，但應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌中，較少發(fā)生突變[11]。小細(xì)胞肺癌患者在接受伊馬替尼治療時(shí)，蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路突變、激活較常見，從而可對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥。血管內(nèi)皮生長因子在小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)水平較高，但小細(xì)胞肺癌患者接受薩利多胺、貝伐珠單抗、索拉非尼等血管生成抑制劑治療時(shí)，均未獲得總體生存獲益。既往，研究者還對(duì)AKT、胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）等靶向治療方案進(jìn)行了嘗試，但對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果均不理想。造成這種現(xiàn)象的原因可能與以下3方面有關(guān)：①小細(xì)胞肺癌遺傳變異復(fù)雜，單靶點(diǎn)抑制策略效果有限；②早期小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，多是針對(duì)激酶基因突變而研制，但該病的激酶基因突變率極低；③關(guān)于小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制的研究尚不足。

2.2 正在臨床試驗(yàn)中的靶向治療藥物

小細(xì)胞肺癌的靶向治療研究進(jìn)展遲緩，這與醫(yī)學(xué)研究者對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制了解不足有關(guān)。近年來，隨著小細(xì)胞肺癌臨床研究數(shù)據(jù)的逐漸積累，對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制研究的逐漸深入，臨床也針對(duì)絡(luò)氨酸激酶受體、凋亡信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路等途徑開發(fā)了多個(gè)系列的靶向治療藥物。

正在臨床試驗(yàn)中的靶向治療藥物主要包括以下三種類型：①絡(luò)氨酸激酶抑制劑，帕唑帕尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，主要針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體 1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、VEGFR3、成纖維細(xì)胞生長因子受體4等靶點(diǎn)，均通過抑制腫瘤新生血管生成，有效降低腫瘤病理分級(jí)。血管生長因子在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，其與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移均相關(guān)。此外，阿帕替尼作為另一種血管生長抑制劑，主要靶向抑制血管生長因子VEGFR2，已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，且在小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]。②凋亡通道抑制劑，抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，相關(guān)蛋白拮抗劑能夠真實(shí)模擬凋亡蛋白BH3結(jié)合區(qū)域，與抗凋亡蛋白展開競爭性結(jié)合，使凋亡蛋白大量釋放，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。上一代Bcl-2抑制劑ABT-263治療小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未顯示臨床獲益，對(duì)藥物的了解不足。新一代Bcl-2抑制劑是APG-1252，已經(jīng)開始進(jìn)行Ⅰ期小細(xì)胞肺癌、其他實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)。③Hedgebog通路抑制劑，出于抑制Hedgebog通路的策略，研制了Hedgebog通路抑制劑，以LDE225為代表，臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)Hedgebog通路抑制劑十分敏感。

2.3 臨床前實(shí)驗(yàn)研究的靶向治療藥物

除上述正用于臨床試驗(yàn)中的小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物外，其他新興靶向藥物也逐漸開始研究，如組蛋白去乙?；?，可調(diào)節(jié)組蛋白上的賴氨酸殘基乙?；虼?，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可通過調(diào)控異?；?，促使惡性細(xì)胞生長停滯甚至凋亡。貝利司他和伏立諾他均為美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于T淋巴細(xì)胞癌或皮膚癌的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。吳鵬飛和郝吉慶[13]在探討組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他對(duì)肺腺癌厄洛替尼耐藥細(xì)胞株P(guān)C-9/ER耐藥性影響中發(fā)現(xiàn)，伏立諾他可部分提高PC-9/ER對(duì)厄洛替尼的敏感性。隨著臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制、病情演變研究的不斷深入，未來更多靶點(diǎn)藥物逐漸研發(fā)勢在必行。

3 免疫治療方法與治療效果

3.1 免疫治療藥物

免疫系統(tǒng)可自動(dòng)檢測、根除惡性腫瘤細(xì)胞，這是研究小細(xì)胞肺癌免疫治療的理論基礎(chǔ)?？鼓[瘤免疫應(yīng)答主要是由抗原呈遞細(xì)胞攝取、處理腫瘤蛋白抗原導(dǎo)致，隨后激活T細(xì)胞，患者自體T細(xì)胞在機(jī)體經(jīng)基因改造后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。與靶向治療等小細(xì)胞肺癌治療策略相比，免疫治療可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別能力，還可殺死腫瘤細(xì)胞，且對(duì)正常組織的影響極輕微，近年來備受關(guān)注。目前，與靶向治療藥物不同，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物的研究較少見，主要包括干擾素、腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，且以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為最有前景的小細(xì)胞肺癌免疫治療藥物。

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

3.2.1 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4，CTLA4）抑制劑 CTLA4抑制劑主要在活化T細(xì)胞表面跨膜蛋白受體上表達(dá)，也是目前表現(xiàn)最佳的免疫檢查點(diǎn)。CTLA4抑制劑可通過與CD80/CD86結(jié)合，為T細(xì)胞提供抑制性信號(hào)。在一般情況下，CTLA4抑制劑可抑制炎性反應(yīng)，保持對(duì)自身抗原的耐受性，換言之，可預(yù)防自身免疫。但CTLA4抑制劑還會(huì)因抑制抗腫瘤免疫發(fā)揮反作用。CTLA4抑制劑可去除抑制細(xì)胞，激活機(jī)體抗腫瘤免疫力。易普利姆瑪作為特異性人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4抑制劑，在2011年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或喪失了手術(shù)時(shí)機(jī)黑色素瘤的治療，而關(guān)于小細(xì)胞肺癌的免疫治療正在研究中[14]。

3.2.2 程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑 PD-1抑制劑與CTLA4抑制劑相似，也是T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控因子，可與其主要配體相結(jié)合，達(dá)到抑制人體T細(xì)胞免疫功能的目的。因此，PD-1抑制劑可阻斷其與配體的結(jié)合通道，強(qiáng)化T細(xì)胞抗腫瘤活性。

3.2.3 P53腫瘤疫苗P53基因是一種抑癌基因，在多數(shù)小細(xì)胞肺癌的治療中可發(fā)生突變，而P53腫瘤疫苗作為重組人P53腺病毒制品，在20世紀(jì)90年代中期已被FDA批準(zhǔn)用于惡性腫瘤的治療。一項(xiàng)關(guān)于重組人P53腺病毒制品治療小細(xì)胞肺癌Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗(yàn)納入的患者為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，常規(guī)化療聯(lián)合重組人P53腺病毒制品治療小細(xì)胞肺癌有效，P53腺病毒制品可優(yōu)化小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)局，改善腫瘤控制效果[15]。但關(guān)于P53腫瘤疫苗的研究的觀察時(shí)間較短，未來有待深入研究，為免疫靶向治療非小細(xì)胞肺癌提供理論支持。

4 小結(jié)與展望

小細(xì)胞肺癌的治療方案在近數(shù)十年來變化極少，而早期靶向治療的嘗試結(jié)果也不甚理想。近年來，隨人們對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制與遺傳突變等研究的深入，多種新興靶向治療藥物和免疫治療藥物逐漸研發(fā)。靶向治療藥物和免疫抑制治療藥物的問世，無疑會(huì)為小細(xì)胞肺癌的治療帶來新希望，且臨床測試也在如火如荼的研究中，可使用單一靶向治療或單一免疫治療方法，也可采取聯(lián)合治療方案。靶向治療藥物能夠有效激活免疫反應(yīng)，因此，聯(lián)合應(yīng)用靶向治療與免疫治療，可有效縮短小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療周期，提高了抗腫瘤免疫反應(yīng)，有利于靶向治療藥物發(fā)揮功效，達(dá)到“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的目的，也為臨床后期非小細(xì)胞肺癌治療提供重要的指導(dǎo)意義。