江瀧，何健行

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，廣州 510120

原發(fā)性肺癌是臨床最常見(jiàn)的胸部惡性腫瘤之一，據(jù)2018年的統(tǒng)計(jì)資料顯示，中國(guó)2014年肺癌新發(fā)病例和死亡病例分別高達(dá)78.2萬(wàn)、62.6萬(wàn)，在發(fā)病率方面，居惡性腫瘤前位（男性首位，女性第二位，僅次于乳腺癌），而不論男性還是女性，病死率均居首位[1]。根據(jù)病理類(lèi)型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cance，SCLC）與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其 中 以NSCLC最常見(jiàn)，占80%～85%。由于肺癌早期癥狀不明顯且無(wú)特異性，故而在初診時(shí)大多數(shù)患者已進(jìn)展至中晚期，化療作為全身治療手段是此類(lèi)患者的主要治療選擇。在中國(guó)，一線化療方案以吉西他濱、紫杉醇等聯(lián)合鉑類(lèi)的含鉑雙藥方案最常見(jiàn)[2]。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF）屬?gòu)V譜抗腫瘤藥物，自2004年獲批在中國(guó)上市，單藥或聯(lián)合化療治療NSCLC[3]。Kuehl等[4]報(bào)道顯示，霧化吸入是一種低不良反應(yīng)、高效、無(wú)創(chuàng)的給藥方式，在肺癌治療中的應(yīng)用效果優(yōu)于靜脈給藥，可作為肺癌靶向給藥的重要方式。為此本研究以NSCLC患者為研究對(duì)象，探討NSCLC應(yīng)用rmhTNF霧化吸入聯(lián)合一線化療方案治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年5月至2018年5月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的118例NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，TNM分期為ⅢB、Ⅳ期；②年齡18～75歲；③無(wú)藥物過(guò)敏史；④具有一定文化程度，能獨(dú)立完成癌癥治療性功能評(píng)價(jià)量表-肺癌（FACT-L）調(diào)查；⑤預(yù)期生存期＞3個(gè)月；⑥無(wú)第二原發(fā)腫瘤；⑦入組前未經(jīng)任何抗癌治療或距上次放化療、抗血管生成藥物等相關(guān)抗癌治療結(jié)束＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＜60分；②過(guò)敏體質(zhì)；③無(wú)法耐受全身化療；④孕婦或哺乳期婦女；⑤伴有感染、帶狀皰疹等其他不宜使用卡鉑治療的疾?。虎藓喜翰≠|(zhì)、骨髓抑制、肝腎功能不全或心肺功能異常；⑦有智力或意識(shí)障礙；⑧有胃腸道出血傾向或穿孔傾向；⑨合并惡性胸腹腔積液。118例NSCLC患者中，男77例，女41例；年齡28～75歲，平均（58.65±7.57）歲；組織學(xué)分型：大細(xì)胞癌15例，鱗狀細(xì)胞癌37例，腺癌66例；體表面積1.3～2.1 m2，平均（1.68±0.17）m2。采用隨機(jī)數(shù)字表法將118例NSCLC患者分為觀察組（n=59）和對(duì)照組（n=59）。觀察組中，男37例，女22例；年齡29～75歲，平均（59.32±7.64）歲；組織學(xué)分型：大細(xì)胞癌6例，鱗狀細(xì)胞癌17例，腺癌36例；體表面積1.3～2.1 m2，平均（1.64±0.18）m2。對(duì)照組中，男 40例，女19例；年齡28～75歲，平均（58.10±7.22）歲；組織學(xué)分型：大細(xì)胞癌9例，鱗狀細(xì)胞癌20例，腺癌30例；體表面積1.3～2.0 m2，平均（1.69±0.15）m2。兩組患者基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 治療方法

對(duì)照組采取吉西他濱+卡鉑（GP）化療方案治療；鹽酸吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注0.5 h，d 1、d 8；卡鉑400 mg靜脈滴注1 h，d 1；每21天為一個(gè)療程，共進(jìn)行4個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rmhTNF霧化吸入治療，每次將100萬(wàn)U rmhTNF+20 ml生理鹽水均勻混合后，采取醫(yī)用超聲霧化器霧化吸入給藥，每天2次，d 3～7；每21天為一個(gè)療程，共進(jìn)行4個(gè)療程。每次霧化吸入后均應(yīng)立即漱口、洗臉。連用4個(gè)化療周期后觀察兩組療效。圍治療期常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的生命體征，并采取相同的化療不良反應(yīng)防治、營(yíng)養(yǎng)支持、重要臟器保護(hù)及健康教育（如飲食指導(dǎo)、生活方式調(diào)整）等基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解（CR），連續(xù)4周無(wú)任何可見(jiàn)腫瘤病灶；部分緩解（PR），全部腫瘤病灶連續(xù)4周縮小≥30%，但無(wú)新病灶產(chǎn)生；疾病穩(wěn)定（SD），非PR/疾病進(jìn)展（PD）；PD，有新病灶，或原腫瘤病灶增大≥20%?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物水平測(cè)定：分別于治療前及治療4個(gè)周期后采取患者兩管靜脈血，每管3 ml，其中一管血液樣本用于制備血清標(biāo)本，以檢測(cè)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物[糖類(lèi)抗原15-3（car-bohydrate antigen 15-3，CA15-3）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）]血清濃度，另一管血液樣本用于分析調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）和輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）17的表達(dá)情況；CA15-3、CEA、CA125均使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，儀器為化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。③Treg、Th17水平檢測(cè)：將收集的靜脈血樣本用于常規(guī)制備外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）標(biāo)本，經(jīng)洗滌后再用RPMI1640培養(yǎng)液將PBMC濃度調(diào)整為2×106/ml，流式細(xì)胞儀檢測(cè)，利用配套軟件NovoExpress對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，外周血中Treg（即CD4+CD25+Foxp3+細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的百分比）、Th17（即CD3+CD8-IL-17A+細(xì)胞占CD3+CD8-細(xì)胞的百分比）的檢測(cè)結(jié)果由數(shù)據(jù)分析軟件自動(dòng)生成，最后計(jì)算Treg/Th17比值。④癌癥治療性功能評(píng)價(jià)量表-肺癌（functional assessment of cancer therapy-lung cancer，F(xiàn)ACT-L）[7]：本量表共包括5個(gè)領(lǐng)域（36個(gè)條目），即生理狀況（7個(gè)條目）、情感狀況（6個(gè)條目）、社會(huì)/家庭狀況（7個(gè)條目）、功能狀況（7個(gè)條目）、肺癌附加的關(guān)注（9個(gè)條目），每個(gè)條目均采用5級(jí)評(píng)分（0～4分），得分越高說(shuō)明患者此方面的狀況越佳，F(xiàn)ACT-L總分為各領(lǐng)域評(píng)分之和。⑤不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[8]：根據(jù)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版（the National Cancer Institute’s-the common toxicity criteria 3.0，NCICTC 3.0）對(duì)患者用藥期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)（消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害等）進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估與記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR、CBR分別為52.5%（31/59）、81.4%（48/59），均高于對(duì)照組的 33.9%（20/59）、64.4%（38/59），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.179、4.288，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者CA15-3、CEA、CA125水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 外周血中Th17和Treg 細(xì)胞水平的比較

治療前，兩組患者Treg、Th17、Treg/Th17水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Treg、Th17、Treg/Th17水平均較治療前下降，且觀察組患者Treg、Th17、Treg/Th17水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者外周血中Treg和Th17細(xì)胞水平的比較

2.4 FACT-L評(píng)分的比較

治療前，兩組患者FACT-L中各領(lǐng)域（生理狀況、情感狀況、社會(huì)/家庭狀況、功能狀況、肺癌附加的關(guān)注）評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者生理狀況、情感狀況、社會(huì)/家庭狀況、功能狀況、肺癌附加的關(guān)注評(píng)分及總分均較治療前上升，且觀察組患者均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者FACT-L評(píng)分的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、過(guò)敏反應(yīng)、口腔潰瘍不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

3 討論

肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病因較多，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌的發(fā)生與吸煙、電離輻射、驅(qū)動(dòng)基因[間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變基因等]、職業(yè)和環(huán)境接觸、既往肺部慢性感染、大氣污染等有關(guān)。其中NSCLC是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，本病早期一般無(wú)明顯癥狀，隨病情逐漸發(fā)展，患者可出現(xiàn)刺激性干咳、胸痛、氣促、痰中帶血或血痰、骨痛等癥狀[9]。化療已成為NSCLC臨床治療的重要選擇，其應(yīng)用的基本共識(shí)為早期NSCLC可考慮輔助化療，局部晚期NSCLC宜采取輔助化療、新輔助化療或同步放化療，而晚期NSCLC可采取姑息化療。吉西他濱聯(lián)合卡鉑作為標(biāo)準(zhǔn)雙藥聯(lián)合含鉑方案現(xiàn)已普遍應(yīng)用于治療NSCLC，前者屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，能通過(guò)阻斷脫氧核糖核酸（DNA）合成的G1期向S期過(guò)渡進(jìn)程、殺傷處于S期的細(xì)胞等多種途徑，發(fā)揮細(xì)胞毒活性作用；后者為周期非特異性抗腫瘤藥，主要可通過(guò)直接作用于DNA，對(duì)分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制[10]。

rmhTNF為腫瘤生物免疫治療藥物，其抗腫瘤作用機(jī)制主要有：①與受體TNF-R結(jié)合，從而可誘導(dǎo)并加速腫瘤細(xì)胞凋亡；②通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能（包括體液免疫及細(xì)胞免疫等），促進(jìn)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷；③可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，使其化療敏感性增加；④能特異性地直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)⑵錃⑺溃虎菘鼓[瘤血管生成；⑥通過(guò)作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cell，VEC），引起VEC損傷，并可造成血管功能紊亂，進(jìn)而破壞腫瘤血管，誘導(dǎo)血栓形成，最終使腫瘤組織因局部血流障礙而發(fā)生缺氧、出血壞死[11]。目前rmhTNF在臨床上主要是采用單藥或聯(lián)合化療的方案用于治療晚期NSCLC，且以靜脈滴注和肌內(nèi)注射給藥為主。而患者即使短療程靜脈滴注或肌內(nèi)注射rmhTNF，近期不良反應(yīng)仍較多，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、注射局部疼痛、骨肌肉樣疼痛、感冒樣癥狀、局部紅腫硬結(jié)等。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示晚期NSCLC應(yīng)用rmhTNF聯(lián)合常規(guī)化療治療有利于改善患者生活質(zhì)量及一般狀況，在療效方面是值得肯定的[12]。既往研究證實(shí)霧化吸入給藥方式具有用藥劑量少、全身藥物濃度低但病灶局部濃度高（符合精準(zhǔn)醫(yī)療的理念）、作用直接、起效快及不良反應(yīng)少且輕微等諸多優(yōu)勢(shì)[13]。為此本研究考慮通過(guò)超聲霧化吸入法將rmhTNF與一線化療方案聯(lián)合用于治療NSCLC，以期盡可能提高治療效果，并最大限度地減輕藥物不良反應(yīng)。

CA15-3、CA125均屬于糖類(lèi)抗原，廣泛存在于肺癌、肝癌等各類(lèi)腫瘤組織中；CEA屬非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，是一種來(lái)源于胚胎黏膜和結(jié)腸、直腸癌細(xì)胞膜上的廣譜腫瘤標(biāo)志物，約45%的中晚期肺癌患者血中CEA會(huì)明顯升高。因此CA15-3、CA125、CEA可作為監(jiān)測(cè)NSCLC治療反應(yīng)的重要輔助指標(biāo)，其聯(lián)合檢測(cè)有助于提高患者預(yù)后評(píng)估的特異度及靈敏度[14]。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變、健康觀念的更新及疾病譜的改變，近年來(lái)，對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量的評(píng)估已成為醫(yī)學(xué)界的焦點(diǎn)，能否提高腫瘤患者的生活質(zhì)量是其治療方案選擇須重點(diǎn)考慮的因素之一。FACT-L是一個(gè)自評(píng)式量表，潘雁等[7]研究表明FACT-L中文版具有較好的重測(cè)信度（γ＞0.8）、反應(yīng)度、內(nèi)部一致性（Cronbach’s α系數(shù)＞0.6）與結(jié)構(gòu)效度，能較為準(zhǔn)確地反映中國(guó)肺癌患者放化療前后的生活質(zhì)量狀況變化。本研究中觀察組治療后ORR（52.5%）、CBR（81.4%）均明顯高于對(duì)照組（33.9%、64.4%），且治療后血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平較對(duì)照組同期均顯著更低，而FACT-L中各領(lǐng)域評(píng)分及總分均顯著更高；提示NSCLC采取rmhTNF霧化吸入輔助治療能明顯控制患者病情，提高治療效果。從用藥安全性的角度分析，本研究中兩組患者各項(xiàng)藥物不良反應(yīng)在分級(jí)上差異不明顯，rmhTNF霧化吸入相關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔潰瘍，且僅有3例患者（5.1%），皆為Ⅰ級(jí)，無(wú)需特殊處理，亦不影響化療進(jìn)度。說(shuō)明霧化吸入rmhTNF在增效的同時(shí)，并不明顯增加NSCLC患者治療的不良反應(yīng)，是一種安全、有效的輔助治療手段。

Treg、Th17細(xì)胞是一對(duì)在功能上相互制衡的免疫細(xì)胞，正常生理狀態(tài)下，兩者以一定的比例動(dòng)態(tài)維持著機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，而在NSCLC腫瘤微環(huán)境下這種平衡被打破，患者呈現(xiàn)出外周血中Treg、Th17細(xì)胞水平雖均上升，但以Treg細(xì)胞更占優(yōu)勢(shì)，從而造成體內(nèi)免疫耐受增強(qiáng)，營(yíng)造出利于腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境，可見(jiàn)Treg/Th17失衡可能是NSCLC重要的發(fā)病機(jī)制之一[15]。本研究中觀察組患者治療后外周血Treg和Th17細(xì)胞比例及Treg/Th17比值較對(duì)照組同期均顯著更優(yōu)，提示加用rmhTNF霧化吸入治療NSCLC在調(diào)控機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)方面優(yōu)勢(shì)突出。分析原因可能與rmhTNF具有誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、激活T細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，NSCLC應(yīng)用rmhTNF霧化吸入輔助治療可明顯控制患者病情，糾正體內(nèi)Treg/Th17免疫失衡，提高生活質(zhì)量，效果切實(shí)，且患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。