黃 珂，王團(tuán)美，劉 君

（長沙市中心醫(yī)院新生兒科，長沙 410000）

新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）是導(dǎo)致新生兒期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育異常的主要原因。亞低溫已被證實(shí)是治療HIE的有效手段，可提高患兒存活率并改善遠(yuǎn)期預(yù)后［1-3］。目前認(rèn)為缺氧缺血腦損傷后6小時(shí)亞低溫治療的最佳時(shí)間，然而臨床上多數(shù)患兒入院時(shí)已超出腦損傷后6 h時(shí)間窗，如果6 h后仍可進(jìn)行亞低溫治療且有效，將會(huì)使更多的患兒受益。本研究以足月HIE患兒為研究對(duì)象，通過治療前后振幅整合腦電圖（aEEG）改變和NBNA變化，探討發(fā)病后不同時(shí)間開始亞低溫治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月～2019年12月在長沙市中心醫(yī)院診斷新生兒缺氧缺血性腦病且符合條件的36例新生兒作為研究對(duì)象；根據(jù)予以全身亞低溫治療的起始時(shí)間是否超過6h，分為6h內(nèi)組（對(duì)照組）19例及6～12h（治療組）17例。兩組患兒家屬均簽署亞低溫知情同意書后予以全身亞低溫治療。本研究經(jīng)長沙市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)修訂的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］：胎齡≥36周和出生體重≥2500g，并且同時(shí)存在下列情況：①有胎兒宮內(nèi)窘迫的證據(jù)；②有新生兒窒息的證據(jù)；③有新生兒HIE或aEEG腦功能監(jiān)測(cè)異常的證據(jù)。aEEG腦功能監(jiān)測(cè)異常的證據(jù)，至少描計(jì)20分鐘并存在以下任意1項(xiàng)，①嚴(yán)重異常：上邊界電壓≤10μV；②中度異常：上邊界電壓＞10μV和下邊界電壓＜5μV；③驚厥。（2）出生不超過12小時(shí)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)生后12h以后；初始振幅整合腦電圖（aEEG）監(jiān)測(cè)正常；存在嚴(yán)重的先天性畸形，特別是復(fù)雜青紫型先天性心臟病，復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)畸形，存在21、13或l8-三體等染色體異常；顱腦創(chuàng)傷或中、重度顱內(nèi)出血；全身性先天性病毒或細(xì)菌感染；臨床有自發(fā)性出血傾向或PLT＜50×109/L。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn)低血壓（MAP＜30mmHg，經(jīng)擴(kuò)容、多巴胺治療無效；嚴(yán)重心律失常；持續(xù)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致難以糾正的低氧血癥；嚴(yán)重感染（有臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)者）；血小板減少（＜50×109/L）或有明顯的出血傾向；少尿（＜0.5mL/kg.h，至少持續(xù)24小時(shí)），進(jìn)行性加重的氮質(zhì)血癥；出現(xiàn)明顯的硬腫；家屬自動(dòng)放棄治療。

1.5 方法

1.5.1 亞低溫治療在常規(guī)治療同時(shí)聯(lián)合全身亞低溫治療：將患兒置于遠(yuǎn)紅外輻射臺(tái)（關(guān)閉電源及溫控）采取降溫毯輔助降溫的方法，安置好肛溫探測(cè)儀，連接好各儀器設(shè)備后，啟動(dòng)亞低溫治療儀器，在1～2小時(shí)內(nèi)快速將肛溫降至目的肛溫33.5℃～34℃；72h 后開啟遠(yuǎn)紅外輻射臺(tái)進(jìn)行復(fù)溫，使肛溫升高 0.5℃ /h，直至正常體溫；期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)記錄患兒的體溫變化、監(jiān)測(cè)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、監(jiān)測(cè)血壓、心率、經(jīng)皮血氧飽和度，每天實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血?dú)夥治?、血糖?肝腎功能、凝血五項(xiàng)。

1.5.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患兒分別行亞低溫治療前20分鐘、亞低溫72小時(shí)后、生后7d 行振幅整合腦電圖（aEEG）檢查，生后7d、28d 行新生兒行為神經(jīng)測(cè)定（NBNA）評(píng)分進(jìn)行神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)價(jià)。aEEG采用美國NicoletOne Monito腦功能監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行8導(dǎo)聯(lián)監(jiān)測(cè)記錄，記錄時(shí)間持續(xù)至亞低溫治療72小時(shí)后結(jié)束。aEEG檢查使用徐文慧［5］等改良的aEEG評(píng)分（見表1），從aEEG的連續(xù)性、睡眠-覺醒周期（SWC）及癇性放電（SA）三方面進(jìn)行賦值評(píng)分，并進(jìn)行改良aEEG評(píng)分總分值，分值范圍為3～12分，分值越低，提示腦損傷越重進(jìn)行評(píng)估；NBNA 評(píng)分 37 分為正常，23～36分為輕度行為異常，12～22 分為中度行為異常，＜12分為重度行為異常。

表1 改良aEEG評(píng)分

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，兩兩比較使用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；兩個(gè)以上樣本均數(shù)的比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料表2顯示，兩組新生兒臨床分型均以中重度腦病為主，出生胎齡、體重、性別、Apgar評(píng)分、危重癥評(píng)分（SNAPPE-Ⅱ）、臍動(dòng)脈血?dú)鈖H值、BE值的絕度值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組HIE患兒的aEEG分值變化比較兩組HIE患兒分別在亞低溫治療前20分鐘、治療72小時(shí)及生后7天等3組時(shí)間段的aEEG分值無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)兩組的三次測(cè)量時(shí)間段間的aEEG分值均存在顯著性差異，且亞低溫治療72h及生后7d的aEEG分值均較前明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組HIE患兒治療前臨床資料比較

表3 HIE患兒aEEG分值變化比較

2.3 兩組HIE患兒成熟SWC出現(xiàn)的時(shí)間比較治療組（6～12h組）HIE患兒成熟SWC出現(xiàn)的時(shí)間段較對(duì)照組有顯著性延遲，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 HIE患兒兩組成熟SWC出現(xiàn)的時(shí)間比較

2.4 兩組HIE患兒的NBNA評(píng)分比較兩組間患兒分別在生后7d和28d的NBNA評(píng)分差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組HIE患兒在生后28d的NBNA評(píng)分較生后7d的NBNA評(píng)分均有明顯升高，其差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表 5 兩組NBNA評(píng)分比較

3 討論

新生兒HIE病因復(fù)雜，是多種發(fā)病機(jī)制相互交互的結(jié)果，其中能量衰竭被認(rèn)為是重要的發(fā)病機(jī)制，腦缺氧缺血后會(huì)出現(xiàn)隨時(shí)間發(fā)展的“瀑布”式生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起或加重最終神經(jīng)元死亡。缺氧發(fā)生的程度越嚴(yán)重，缺氧后持續(xù)的時(shí)間越長，神經(jīng)元細(xì)胞的壞死更突出。6～12 h后出現(xiàn)繼發(fā)性能量衰竭，避免或減輕繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生是保護(hù)腦細(xì)胞的重要環(huán)節(jié)，此階段是HIE的黃金治療時(shí)間窗。

目前國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐多集中在原發(fā)損傷6 h內(nèi)加用亞低溫治療具有近期及遠(yuǎn)期的神經(jīng)保護(hù)作用［6-7］，但實(shí)際臨床上因各種因素錯(cuò)過亞低溫最佳治療時(shí)間窗的患兒亦不在少數(shù)，這類患兒也應(yīng)有治療機(jī)會(huì)。Gancia和Pomero［8］提出，應(yīng)該重新定義錄入標(biāo)準(zhǔn)以使更多的患兒受益。亞低溫的延遲治療在臨床上具有一定的可行依據(jù)，而延遲性亞低溫的療效，已有少數(shù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示其亦具有一定程度的減輕腦損害作用。

本研究基于臨床收治病人的特殊性，選擇了在潛伏期（生后6h內(nèi)）、二次損傷初期（生后6～12h）的中重度HIE患兒實(shí)施全身亞低溫治療，在亞低溫治療期間，兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、低血壓及血糖和凝血功能異常等。研究結(jié)果表明，兩組HIE患兒各自在亞低溫治療前20分鐘、治療72小時(shí)及生后7天三次不同時(shí)間段測(cè)量所得的改良aEEG分值間均存在顯著性差異，且亞低溫治療72h及生后7d的aEEG分值均較前明顯升高；且與7d的NBNA評(píng)分比較，兩組患兒在28d的NBNA評(píng)分均有顯著升高。以上結(jié)果均提示生后6h內(nèi)或生后6～12h行亞低溫治療，對(duì)HIE 患兒均具有同等程度地改善腦神經(jīng)功能的作用。Laptook AR［9］的一個(gè)大型多中心臨床試驗(yàn)也表明：在HI后6～24h啟動(dòng)亞低溫治療，可降低76%的HIE患兒的死亡或殘疾風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)其隨訪結(jié)果提示在HIE患兒18～22個(gè)月，其死亡或中度-重度殘疾的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1%～2%，雖下降幅度微小，但考慮到HIE不良預(yù)后的嚴(yán)重性，死亡或中度-重度殘疾的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1%～2%亦可能為臨床所重視。本研究這一結(jié)果與以上3項(xiàng)的研究結(jié)果一致，提示延遲性亞低溫治療HIE亦有腦保護(hù)功能。同時(shí)在對(duì)亞低溫治療HIE患兒aEEG中的SWC恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，治療組（6～12h組）HIE患兒成熟SWC出現(xiàn)的時(shí)間段較對(duì)照組有顯著性延遲，提示低溫的有效性隨著HI事件后時(shí)間的增加而降低，而在HIE中SWC的出現(xiàn)或成熟化常常提示相對(duì)預(yù)后良好［10-12］，因此說明亞低溫越早開始對(duì)腦損傷恢復(fù)越有利。

綜上所述，全身亞低溫治療HIE是安全可行、有效的，對(duì)HIE患兒在不同時(shí)間窗下（生后6h內(nèi)、生后6～12h）行亞低溫治療，均有一定程度的改善腦神經(jīng)功作用，但越早治療療效越佳。