李雪，李聰，王莎莎，白冬，馬菲，譚桂軍，黃國偉

1 天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，天津300070；2 天津市第一中心醫(yī)院

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性，以全身肌量減少、肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退為特征的臨床綜合征[1]。近年隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，肌少癥的發(fā)病率明顯上升，造成老年人跌倒、骨折甚至死亡的概率明顯增加[2]。目前，國內(nèi)外尚無關(guān)于老年肌少癥統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只能依靠肌力測量、步態(tài)分析或影像學(xué)檢查等，這些檢查操作流程相當(dāng)繁瑣，臨床上缺乏簡便易行的早期篩查工具。鳶尾素是一種由骨骼肌分泌的肌肉因子，具有促進(jìn)白色脂肪組織棕色化、加快機(jī)體能量消耗、調(diào)節(jié)能量代謝等生物學(xué)作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素與絕經(jīng)后女性骨密度降低、急性胰腺炎、胰島素抵抗等密切相關(guān)[4～6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌分泌鳶尾素受運(yùn)動能力和活動水平的影響，在運(yùn)動鍛煉時分泌增加并可釋放入血，導(dǎo)致血漿鳶尾素水平升高[7]；鳶尾素能夠刺激肌纖維細(xì)胞生長、增殖，鳶尾素缺乏可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降和肌力減退[8]。因此，血漿鳶尾素水平能夠反映骨骼肌活動狀態(tài)。但血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關(guān)系尚不清楚。為此，本研究探討了血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關(guān)系，并分析其對老年肌少癥的診斷價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2月～2019年10月天津市第一中心醫(yī)院收治的肌少癥患者151例(觀察組)，其中肌少癥前期42例、肌少癥期59例、重度肌少癥期50例。所有患者符合亞洲肌少癥工作組2014年發(fā)布的亞洲肌少癥專家共識[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲；③配合檢查，具有獨(dú)立行走能力，能完成步速測量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性重癥肌無力者；②肢體創(chuàng)傷或既往接受四肢手術(shù)治療者；③合并骨良惡性腫瘤者；④合并股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病等疾病者；⑤合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全者；⑥偏癱或認(rèn)知功能障礙者。其中，男82例、女69例，年齡67～86(76.25±8.26)歲，BMI 19～23(21.13±1.76)kg/m2。同期選擇天津市第一中心醫(yī)院接診的，性別、年齡與觀察組匹配的體檢健康的志愿者60例(對照組)，男38例、女22例，年齡66～86(76.04±8.15)歲，BMI 20～23(21.53±1.46)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經(jīng)天津市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 血漿鳶尾素檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血5～10 mL，置于促凝管中，待血液凝固后，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(jī)，4 ℃、3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，留取血漿，-70 ℃低溫冰箱保存，48 h內(nèi)完成檢測。采用全自動酶聯(lián)免疫分析儀、ELISA法檢測血漿鳶尾素，試劑盒購自美國R&D公司。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 肌質(zhì)量、RASM、握力、步速檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采用雙能X線吸收儀檢測全身骨骼肌質(zhì)量、四肢骨骼肌質(zhì)量，計算相對四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(RASM)。RASM=四肢骨骼肌質(zhì)量/身高2。

采用Jamar握力計測量雙手握力。測量握力前，將握力計調(diào)整到合適的用力握距。測量握力時，取端坐位，臂稍外展，外展角度不超過30°，上臂與前臂成90°夾角，用最大力握住握力計握柄，取最大握力值。

采用6 m步行法測量步速。在平地上畫一條12 m直線，分別標(biāo)記起點(diǎn)、3 m點(diǎn)、9 m點(diǎn)和終點(diǎn)。受試者從起點(diǎn)開始行走，行至3 m點(diǎn)時開始計時，行至9 m點(diǎn)時結(jié)束計時，計算步速。測量3次，取最快一次的步速。

1.4 蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采用人體成分分析儀、生物電阻抗法檢測蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿鳶尾素水平比較 觀察組血漿鳶尾素水平為(198.25±24.03)μg/L，對照組為(253.62±42.19)μg/L。觀察組血漿鳶尾素水平低于對照組(t=11.982，P<0.05)。

2.2 血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度的關(guān)系 肌少癥前期、肌少癥期、重度肌少癥期患者血漿鳶尾素水平分別為(223.74±14.11)、(201.27±11.16)、(173.41±16.23)μg/L。隨著病情進(jìn)展，血漿鳶尾素水平逐漸降低(F=153.468，P<0.05)。重度肌少癥期患者血漿鳶尾素水平均低于肌少癥前期、肌少癥期患者(t分別為15.716、10.567，P均<0.05)，肌少癥期患者血漿鳶尾素水平低于肌少癥前期患者(t=8.928，P<0.05)。Spearman秩相關(guān)分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度呈正相關(guān)關(guān)系(rs=0.565，P<0.05)。

2.3 血漿鳶尾素水平與肌少癥患者肌質(zhì)量、RASM、握力、步速、蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍的關(guān)系 不同病情程度肌少癥患者肌質(zhì)量、RASM、握力、步速比較見表1，不同病情程度肌少癥患者蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍比較見表2。Pearson相關(guān)分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥患者全身骨骼肌質(zhì)量、四肢骨骼肌質(zhì)量、RASM、握力、步速、蛋白質(zhì)含量、上臂圍呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.598、0.534、0.692、0.519、0.533、0.471、0.498，P均<0.05)，與體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.485、-0.503，P均<0.05)。

表1 不同病情程度肌少癥患者肌質(zhì)量、RASM、握力、步速比較

表2 不同病情程度肌少癥患者蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍比較

2.4 血漿鳶尾素水平對老年肌少癥的診斷效能 ROC曲線分析顯示，血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的曲線下面積為0.890(95%CI：0.831～0.949)，其最佳截斷值為222.55 μg/L，此時其診斷老年肌少癥的敏感性為90.7%、特異性為80.00%。見圖1。

圖1 血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的ROC曲線

3 討論

肌少癥是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性，以全身肌量減少、肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退為特征的臨床綜合征[1]，在老年人群中普遍存在。近年隨著對老年代謝性疾病研究的不斷深入，老年肌少癥逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。老年肌少癥以骨骼肌質(zhì)量及其力量下降為主要特征，而骨骼肌質(zhì)量減少、肌力下降和功能減退可引起老年人日?；顒幽芰κ芟?，導(dǎo)致跌倒、骨折、殘疾等。因此，早期診斷肌少癥并及時干預(yù)對提升老年人生活質(zhì)量至關(guān)重要。但目前臨床上對老年肌少癥的診斷只能通過肌力測量、步態(tài)分析或影像學(xué)檢查等，這些檢查操作流程相當(dāng)繁瑣，缺乏簡便易行的早期篩查工具。

鳶尾素是近年發(fā)現(xiàn)的一種在運(yùn)動條件下以骨骼肌分泌為主的肌肉因子，由其前體跨膜蛋白FNDC5經(jīng)剪切和修飾后形成，主要表達(dá)于肌肉組織及心臟、直腸、舌等富含肌肉組織的器官[10，11]。鳶尾素及其前體FNDC5在運(yùn)動、饑餓、高溫或寒冷等刺激下分泌明顯增加，具有促進(jìn)白色脂肪組織棕色化、加快機(jī)體能量消耗、調(diào)節(jié)能量代謝等生物學(xué)作用[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌分泌鳶尾素受運(yùn)動能力和活動水平的影響，在運(yùn)動鍛煉時分泌增加并可釋放入血，導(dǎo)致血漿鳶尾素水平升高[7]；鳶尾素能夠刺激肌纖維細(xì)胞生長、增殖，鳶尾素缺乏可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降和肌力減退[8]。因此，血漿鳶尾素水平能夠反映骨骼肌活動狀態(tài)。但血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關(guān)系尚不清楚。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血漿鳶尾素水平低于對照組，并且隨著病情進(jìn)展，血漿鳶尾素水平逐漸降低；Spearman秩相關(guān)分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度呈正相關(guān)關(guān)系。提示血漿鳶尾素可能參與老年肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程。Park等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素水平降低是絕經(jīng)后肌少癥的獨(dú)立危險因素。一項橫斷面研究同樣證實，外周血低水平鳶尾素是肌無力或肌萎縮的敏感標(biāo)志，與肌少癥的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[13]。本研究分析了不同病情程度肌少癥患者肌質(zhì)量、RASM、握力、步速、蛋白質(zhì)含量、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、上臂圍的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌少癥病情越重，肌質(zhì)量、握力、步速、上臂圍越低，蛋白質(zhì)流失越嚴(yán)重，體脂含量越多；相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血漿鳶尾素水平與全身骨骼肌質(zhì)量、四肢骨骼肌質(zhì)量、RASM、握力、步速、蛋白質(zhì)含量、上臂圍呈正相關(guān)關(guān)系，與體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與郭麗君等[8]報道相似。結(jié)果表明鳶尾素缺乏可能導(dǎo)致了肌肉質(zhì)量和肌力下降。目前，鳶尾素參與老年肌少癥的機(jī)制尚不十分清楚。有研究認(rèn)為，機(jī)體運(yùn)動時鳶尾素及其前體FNDC5分泌增加依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)，PGC-1α通過促使前體FNDC5表達(dá)、酶切形成鳶尾素并釋放入血。PGC-1α-FNDC5/鳶尾素途徑介導(dǎo)抗氧化、糖脂代謝、肌纖維類型轉(zhuǎn)化以及骨骼肌肥大等生理過程，外源性鳶尾素可防止肢體廢用導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥和肌肉萎縮[14]。肌少癥患者骨骼肌肌力下降，可導(dǎo)致日?；顒訙p少，PGC-1α-FNDC5/鳶尾素軸在缺乏運(yùn)動刺激下處于抑制狀態(tài)，鳶尾素生成減少，脂肪細(xì)胞能量消耗減少在肌纖維中逐漸積累[7]，同時鳶尾素缺乏可引起和加重骨質(zhì)疏松癥，從而形成惡性循環(huán)，加重骨骼肌質(zhì)量下降和肌力減退[15]。Iemura等[16]報道，F(xiàn)NDC5在雄激素缺乏相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥和骨骼肌減少癥小鼠骨骼肌肉組織中表達(dá)明顯降低，給予鳶尾素可增加其骨密度。Dozio等[17]研究發(fā)現(xiàn)，男性強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者血漿鳶尾素水平明顯低于健康男性，提示血漿鳶尾素水平降低與肌肉質(zhì)量減少有關(guān)。鳶尾素具有刺激肌纖維細(xì)胞生長、增殖作用，鳶尾素缺乏可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降和肌力減退[8]。肌肉減少、脂肪含量增加是肌少癥的一種形式，體質(zhì)百分比增加提示脂肪組織過度沉積，脂肪組織沉積于肌肉纖維中可引起肌肉質(zhì)量下降。鳶尾素能夠促進(jìn)白色脂肪組織棕色化，加快機(jī)體能量消耗。因此，鳶尾素缺乏時可出現(xiàn)脂肪過度堆積，進(jìn)而加重肌少癥病情。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的曲線下面積為0.890，其最佳截斷值為222.55 μg/L，此時其診斷老年肌少癥的敏感性為90.7%、特異性為80.00%。結(jié)果表明血漿鳶尾素水平對老年肌少癥具有較高的預(yù)測價值，可作為預(yù)測肌肉功能障礙性疾病潛在的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血漿鳶尾素水平與老年肌少癥患者病情進(jìn)展密切相關(guān)，可作為老年肌少癥診斷的血清生物學(xué)指標(biāo)。