榮 蓉，吳 卓，吳佳聰，瞿秋嬋*

(南通大學(xué)附屬婦幼保健院生殖健康科，南通 226018)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)是指無(wú)明顯臨床癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高而游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT)3、FT4水平處于正常范圍內(nèi)，且已排除其他原因，如垂體TSH瘤、甲狀腺激素抵抗綜合征等[1]。目前認(rèn)為，妊娠期合并SCH的發(fā)病率在2%～4%[2]，其中同時(shí)存在甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)陽(yáng)性的病例，治療指南[3]已制定明確的治療方案，以此來(lái)降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。研究[2,4]證實(shí)，妊娠期SCH應(yīng)用左旋甲狀腺素(levothyroxine,LT4)替代治療能明確改善后期妊娠結(jié)果。但對(duì)于TPOAb陰性妊娠期SCH，目前的詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，無(wú)明確的治療方案。多項(xiàng)研究[5-7]表明硒元素能影響甲狀腺激素代謝及下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔脕?lái)調(diào)節(jié)甲狀腺功能，同時(shí)可減輕甲狀腺細(xì)胞的氧化損傷，但妊娠期甲狀腺損傷相關(guān)機(jī)制仍不清楚。本研究探究TPOAb陰性的妊娠期SCH使用優(yōu)甲樂(lè)(左甲狀腺素鈉)替代治療或(和)硒酵母片補(bǔ)硒治療對(duì)妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1—12月在南通大學(xué)附屬婦幼保健院早孕門(mén)診檢查中發(fā)現(xiàn)的符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合出版的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中SCH標(biāo)準(zhǔn)被確診為T(mén)POAb陰性的SCH的孕8～12周單胎活孕婦作為研究對(duì)象，排除：(1)既往或現(xiàn)在患臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥；(2)有不良妊娠結(jié)局史(流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)旱?；(3)有放射碘治療史或甲狀腺手術(shù)史；(4)有碘缺乏地區(qū)生活史，且伴甲狀腺腫大；(5)明顯的肝腎疾病史；(6)有嚴(yán)重的心臟系統(tǒng)疾病史；(7)精神、神經(jīng)系統(tǒng)病變；(8)惡性腫瘤。收集入組數(shù)總計(jì)408例，結(jié)合患者意愿，根據(jù)治療方案隨機(jī)分為對(duì)照組、優(yōu)甲樂(lè)組、硒酵母片組和聯(lián)合干預(yù)組，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。本課題通過(guò)南通大學(xué)附屬婦幼保健院倫理委員會(huì)審查。

1.2 治療方法 跟蹤記錄4組SCH孕婦，記錄孕婦的一般情況及妊娠結(jié)局情況，包括孕程(周)、流產(chǎn)情況、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝，新生兒低體質(zhì)量、低血糖、低體溫、胎兒窘迫等情況。其中優(yōu)甲樂(lè)組予左旋甲狀腺素片1～2 μg/(kg·d)口服，硒酵母片組予硒酵母片200 μg/d口服，聯(lián)合干預(yù)組按劑量同時(shí)口服兩種藥物，對(duì)照組予安慰劑治療。各組持續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，若發(fā)現(xiàn)SCH明顯進(jìn)展或TPOAb陽(yáng)性則積極藥物治療，并剔除該實(shí)驗(yàn)。分析并比較4種治療方案妊娠結(jié)局情況。持續(xù)監(jiān)測(cè)并分析各組間甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)在治療后各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)數(shù)據(jù)采用單因素方差分析；率的比較采用χ2或確切概率法檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水平α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 收集妊娠8～12周確診為SCH孕婦的數(shù)據(jù)，同時(shí)排除TPOAb陽(yáng)性的案例，各組孕齡、TSH、FT3、FT4比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 4組TPOAb陰性的TSH孕婦一般情況比較()

表1 4組TPOAb陰性的TSH孕婦一般情況比較()

2.2 不良妊娠結(jié)局及新生兒出生不良狀況比較妊娠結(jié)局比較，4組孕婦的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)及產(chǎn)次差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。與對(duì)照組相比，優(yōu)甲樂(lè)組、硒酵母片組、聯(lián)合干預(yù)組不良妊娠結(jié)局總數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)；而單獨(dú)比較流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局時(shí)，各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。排除各組流產(chǎn)個(gè)體后比較4組新生兒出生情況，各干預(yù)組與對(duì)照組出生不良狀況發(fā)生總數(shù)及新生兒低體質(zhì)量、巨大兒、早產(chǎn)、低血糖、低體溫、胎兒窘迫等發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)；各干預(yù)組新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率較對(duì)照組下降7%～8%，見(jiàn)表2。

2.3 TSH、FT3、FT4在治療過(guò)程的變化及分析 優(yōu)甲樂(lè)組和聯(lián)合干預(yù)組治療4周及產(chǎn)前TSH明顯下降，而FT3、FT4水平明顯上升(P＜0.05)，且兩組在各時(shí)間段與對(duì)照組相比，TSH水平明顯下調(diào)，F(xiàn)T3、FT4維持較高水平(P＜0.05)。硒酵母片組在調(diào)節(jié)TSH、FT3、FT4水平上未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)表3。

3 討論

甲狀腺激素在生命歷程中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，包括能量代謝、生殖等，同時(shí)在生命的早期對(duì)胎兒腦神經(jīng)系統(tǒng)和個(gè)體智力的發(fā)育有著至關(guān)重要的作用[8-9]。妊娠過(guò)程中，雌、孕激素等波動(dòng)劇烈，可影響甲狀腺激素分泌及其調(diào)節(jié)軸，造成SCH甚至進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退癥[10-11]。目前研究[12-14]認(rèn)為，妊娠期SCH對(duì)多項(xiàng)不良妊娠結(jié)局、新生兒出生狀況及智力發(fā)展存在重要影響。孕12周內(nèi)，胎兒自身缺乏甲狀腺激素合成機(jī)制，完全由母體供應(yīng)，甲狀腺激素減少可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩、不良，影響胎兒出生后智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)展水平[15]。同時(shí)，SCH孕婦在妊娠20周后，易發(fā)生先兆流產(chǎn)、胎盤(pán)早剝等，也增加流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[16]。SCH孕婦不能滿(mǎn)足胎兒甲狀腺激素的正常水平會(huì)導(dǎo)致胎兒造血功能異常，胎兒在母體中易出現(xiàn)由血紅蛋白缺乏造成的缺氧、宮內(nèi)窘迫，發(fā)生早產(chǎn)甚至死亡[17]。研究[4,18]顯示，SCH孕婦早期補(bǔ)充左旋甲狀腺素，可改善多種不良妊娠結(jié)局，也可有效提高胎兒神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)評(píng)分至正常水平。

表2 4組TPOAb陰性的TSH孕婦妊娠結(jié)局及新生兒出生情況比較(,n,%)

表2 4組TPOAb陰性的TSH孕婦妊娠結(jié)局及新生兒出生情況比較(,n,%)

注：CI，置信區(qū)間(confidence interval)，使用非參數(shù)檢驗(yàn)計(jì)算P值。

表3 4組TPOAb陰性的TSH孕婦TSH、FT3、FT4的變化()

表3 4組TPOAb陰性的TSH孕婦TSH、FT3、FT4的變化()

注：與確診時(shí)比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

硒元素作為一種參與調(diào)節(jié)免疫和抗氧化的微量元素，在甲狀腺激素合成、分泌、全身代謝及甲狀腺細(xì)胞自身抗氧化中發(fā)揮重要作用[19]。硒元素缺乏可引起甲狀腺脫碘酶活性降低，影響甲狀腺素合成、釋放、結(jié)合及降解的能力，負(fù)反饋導(dǎo)致TSH水平升高。多項(xiàng)研究[20-22]認(rèn)為補(bǔ)硒可以緩解橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺細(xì)胞損傷，降低TPOAb滴度，還可降低妊娠期婦女產(chǎn)后出現(xiàn)甲狀腺功能異常及臨床甲減的發(fā)生率。硒酵母片中硒元素主要以硒代蛋氨酸的有機(jī)形式存在，易經(jīng)胃腸道吸收入血發(fā)揮作用，能適當(dāng)提高體內(nèi)硒元素水平，有助于抗細(xì)胞氧化、維持甲狀腺細(xì)胞膜穩(wěn)定，減輕甲狀腺細(xì)胞損傷。

大量研究[23-25]認(rèn)為，妊娠期臨床甲減危害孕婦及胎兒的健康，在臨床防治過(guò)程中需要受到廣泛的關(guān)注。同時(shí)一些研究[26-27]顯示，妊娠期亞臨床甲減比正常人群出現(xiàn)妊娠期高血壓、糖尿病、胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，目前治療指南建議合并有TPOAb陽(yáng)性的孕婦應(yīng)用甲狀腺激素替代治療，能夠明顯改善妊娠結(jié)局。妊娠期僅TSH升高，就已經(jīng)提示母體需要代償性產(chǎn)生甲狀腺激素，合并有TPOAb陽(yáng)性則提示甲狀腺功能受損需要積極治療，而TPOAb陰性是否可以確定排除甲狀腺正常合成與分泌功能未受影響以及不進(jìn)展為臨床甲減的可能性？盡管2018年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南對(duì)TPOAb陰性的妊娠期SCH治療推薦級(jí)別為A，但具體分級(jí)治療仍缺乏精確數(shù)據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于妊娠期SCH中占據(jù)大多數(shù)的TPOAb陰性的孕婦，干預(yù)性治療及其他指導(dǎo)意見(jiàn)仍不確切。左旋甲狀腺素替代治療TPOAb陰性的妊娠期SCH，可改善TSH水平，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[28-29]。也有研究[30]認(rèn)為，妊娠期SCH屬于人體代償性生理過(guò)程，為維持甲狀腺激素水平所作出的適應(yīng)性變化，TPOAb陰性提示無(wú)明顯甲狀腺器質(zhì)性損傷，不需要干預(yù)治療。

研究[31-32]認(rèn)為，優(yōu)甲樂(lè)聯(lián)合硒酵母可改善多種甲狀腺疾病，尤其是原發(fā)性甲狀腺功能減退的治療。本研究結(jié)果認(rèn)為優(yōu)甲樂(lè)、硒酵母片、聯(lián)合干預(yù)組妊娠期不良妊娠結(jié)局的孕婦總數(shù)與對(duì)照組相比均明顯降低，各干預(yù)組新生兒不良狀況總體發(fā)生率與對(duì)照組相比有所下降。隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)甲樂(lè)組及聯(lián)合干預(yù)組TSH水平顯著下降，而FT3、FT4水平顯著上調(diào)，但硒酵母片組未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)，提示不建議TPOAb陰性的妊娠期SCH孕婦單獨(dú)應(yīng)用硒酵母片。結(jié)果提示優(yōu)甲樂(lè)、硒酵母均能總體上改善TPOAb陰性的妊娠期SCH孕婦的不良妊娠結(jié)局，以?xún)?yōu)甲樂(lè)明顯調(diào)節(jié)FT3、FT4水平并改善TSH水平為著，而聯(lián)合運(yùn)用優(yōu)甲樂(lè)和硒酵母并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。但妊娠全程中甲狀腺激素水平處于動(dòng)態(tài)波動(dòng)，TPOAb代表的甲狀腺細(xì)胞損傷也非一成不變，而硒酵母和(或)優(yōu)甲樂(lè)干預(yù)治療對(duì)妊娠全程中TSH、FT3、FT4水平影響亟待進(jìn)一步分析，未根據(jù)TSH分層分析TPOAb陰性的妊娠期SCH具體治療方案，同時(shí)硒酵母在其過(guò)程中的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，還需要擴(kuò)大樣本量及其他相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，對(duì)該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。

綜上所述，合并TPOAb陰性的妊娠期SCH孕婦處在甲狀腺病變損傷早期，甲狀腺細(xì)胞損傷尚未突出，通過(guò)硒酵母和(或)優(yōu)甲樂(lè)早期干預(yù)或替代治療能減少各類(lèi)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生和改善新生兒出生時(shí)一般狀況。