高嘉悅 王德佳 陳慧春 楊波 司凡 陸宏艷 崔玉婕 梅艷芳 黨翠玲 金艷文

【摘?要】目的：探討不同基礎激素水平多囊卵巢綜合征（PCOS）患者給予來曲唑（LE）促排卵治療，雄烯二酮（A）、黃體生成素（LH）、雌激素（E2）水平的變化，和對子宮內膜厚度、臨床妊娠率的影響。方法：選擇LE5mg促排卵治療的PCOS患者90例作為實驗組，根據(jù)月經(jīng)第三天血激素進行分組，選取排卵正常且激素水平正常婦女30例作為對照組，記錄隨著優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育A、LH、E2、子宮內膜厚度變化及臨床妊娠率。結果：高LH組LH、E2及子宮內膜厚度在各次檢測中均高于對照組與PCOS激素正常組，妊娠率低于其他各組;5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度差異有統(tǒng)計學意義;不同卵泡發(fā)育時期患者LH、A、E2及子宮內膜厚度有統(tǒng)計學差異;5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發(fā)育的變化趨勢有統(tǒng)計學意義。結論：LE促排卵療效肯定。基礎A高可能與妊娠結局無相關性，但基礎LH高可導致妊娠率降低，故單純A升高的PCOS患者可無需降雄預處理，直接促排卵治療;對于單純LH升高及同時高A高LH的PCOS患者建議先預處理，再促排卵治療。

【關鍵詞】來曲唑;多囊卵巢綜合征;排卵治療;高雄激素血癥;高黃體生成素

【中圖分類號】R711???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）10-0011-02

PCOS是一種最常見的婦科內分泌疾病，典型臨床表現(xiàn)包括：高雄激素血癥、無排卵或稀發(fā)排卵、胰島素抵抗和新陳代謝并發(fā)癥等[1]。數(shù)據(jù)表明40%-60%的PCOS女性會有LH升高（卵泡期LH≥10U/L）[2]。治療PCOS常用促排卵藥，LE因有使單個優(yōu)勢卵泡發(fā)育的優(yōu)點，卵巢過度刺激綜合征的風險降低[3]，廣泛應用于輔助生殖技術。本課題研究LE用于不同基礎激素水平的PCOS患者促排卵治療后A、LH及E2的變化，和子宮內膜厚度、妊娠率的影響。

1 材料與方法

1.1研究對象

研究2019年1月-2020年1月在承德市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學科就診，并確診PCOS且應用LE5mg促排卵治療的患者，根據(jù)月經(jīng)第三天血激素水平篩選實驗組患者共90例，其中PCOS激素正常組30例、高雄組30例、高LH組15例、高雄高LH組15例。收集排卵正常、激素水平正常且指導同房的婦女30例的病歷資料為對照組。研究前均取得患者書面知情同意。

1.2納入標準

①根據(jù)2003年歐洲人類生殖和胚胎學會和美國生殖醫(yī)學會鹿特丹會議標準確診的PCOS患者;②不孕癥1年以上;③依據(jù)月經(jīng)第三天血激素水平：A<3.30ng/ml且LH<10U/L的患者納入PCOS激素正常組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且LH<10U/L的患者納入高雄組;A<3.30ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高LH組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高雄高LH組;④子宮輸卵管造影正常;⑤精液正常。

1.3排除標準

①患有性傳染病或泌尿生殖系統(tǒng)急性感染者;②患子宮肌瘤、子宮內膜異位癥者;③患有遺傳疾病不適合生育者;④近3個月服用致畸藥物、接觸過量放射線或毒物者;⑤嚴重軀體疾病或精神心理疾病者;⑥排除其他原因引起的高雄激素血癥患者。

1.4研究方法

實驗組于月經(jīng)第三天口服LE5mg/d，連用5天，于月經(jīng)第三天及優(yōu)勢卵泡直徑10-12mm（記錄 1）、14-16mm（記錄 2）、18-20mm（記錄3）時，分別記錄子宮內膜厚度及E2、A、LH水平。實驗組經(jīng)B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有卵泡直徑≥20mm即為成熟卵泡，予HCG10000單位肌注，并囑于 HCG日及次日同房。所有研究對象需于排卵后14d進行HCG檢測，若結果呈陽性，且7d后經(jīng)陰道超聲檢查見孕囊，診斷臨床妊娠。若排卵14d時檢測HCG陽性，但逐漸轉陰性，診斷生化妊娠。若應用LE觀察至停藥后第10天仍無卵泡發(fā)育，則本次促排卵失敗。對照組不予任何干預，血樣采集、陰道B超檢查時間及妊娠結局判定同觀察組。

1.5統(tǒng)計方法研究

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件數(shù)據(jù)分析。①計數(shù)資料使用百分比或率表示，進行χ2檢驗，四格表中1≤T<5，用Continuity Correction方法進行計算;四格表中T<1，采用 Fisher 確切概率法計算;②統(tǒng)計后為正態(tài)分布的計量資料用（）表示，采用單因素方差分析或重復測量設計的方差分析計算;③P<0.05時差異顯著且有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1不同卵泡發(fā)育時期對LH、A、E2及子宮內膜的影響

①5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度的差異有統(tǒng)計學意義;②不同卵泡發(fā)育時期患者的LH、A、E2及子宮內膜厚度均有統(tǒng)計學差異;③5組患者的LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢有統(tǒng)計學意義。

與對照組比較：④PCOS激素正常組在記錄3時LH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。⑤高雄組月經(jīng)第三天LH、A及E2與對照組有統(tǒng)計學差異;在記錄1、記錄2時A與對照組有統(tǒng)計學差異;在記錄3時LH、A與對照組有統(tǒng)計學差異。⑥高LH組在月經(jīng)第三天LH、E2及子宮內膜厚度與對照組有統(tǒng)計學差異;在記錄1時LH、A、E2及子宮內膜厚度與對照組有統(tǒng)計學差異;在記錄2時LH、A及子宮內膜厚度與對照組有統(tǒng)計學差異;在記錄3時A、E2及子宮內膜厚度與對照組有統(tǒng)計學差異。⑦高雄高LH組在月經(jīng)第三天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、A與對照組有統(tǒng)計學差異。

與PCOS激素正常組比較：⑧高雄組在月經(jīng)第三天、記錄2及記錄3時LH、A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計學差異;在記錄 1時A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計學差異。⑨高LH組在月經(jīng)第3天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、E2及子宮內膜厚度與PCOS激素正常組有統(tǒng)計學差異。⑩高雄高LH組在月經(jīng)第3天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計學差異。見表1及圖1、2、3、4。

2.2臨床妊娠率比較

表2經(jīng)行×列表資料的Fisher確切概率法檢驗后p=0.035，所以可以認為各組別之間的妊娠率存在差異性，進一步χ2分割檢驗。

從表2可以看出對照組及PCOS激素正常組百分率相差最小，把它們分割出來作χ2檢驗，χ2=0.073，P=0.0787>0.05，故兩組可合并;高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗，得：χ2=0.156，P=0.693>0.05;同理對照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗，得：χ2=2.835，P=0.092>0.05。最后對照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組與高LH組比較作χ2檢驗，得P=0.021<0.05。

2.3經(jīng)過上述計算綜合后可以得出

表2經(jīng)χ2分割法檢驗后，可以認為：高LH組與各組比較妊娠率較低，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

PCOS特征體現(xiàn)為高雄激素血癥，引發(fā)A升高的病理生理機制不明確，國內外較為認同的是由于下丘腦高脈沖頻率分泌GnRH，利于LH合成。過量分泌的LH導致黃素化未破裂卵泡綜合癥（LUFS）的發(fā)生[4]。同時也使卵泡膜細胞活性過度增強，導致過多A的產(chǎn)生[5]。

雄烯二酮是卵巢源性的雄激素指標，敏感性高[6]，本研究選取雄烯二酮作為檢測高雄激素血癥的指標。實驗證明LH刺激卵泡膜細胞分泌A增多，以A為底物的芳香化酶表達增加，經(jīng)轉化生成E2[7]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)部分PCOS患者由于CYP19A1基因多態(tài)性引起各種不同大小的卵泡P450芳香化酶mRNA的水平較低[8]，限制A轉化為E2，A堆積，水平升高。

LE的半衰期為2d，但體內完全清除需要5個半衰期，因此LE可能對整個卵泡期的E2存在持續(xù)影響[9]。盡管LE降低E2，但足以維持晚卵泡期的卵泡及子宮內膜發(fā)育[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)使用LE排卵的患者與對照組比較LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢有統(tǒng)計學意義，這是由于使用LE后A向E2轉化受到抑制，無法形成有效的LH峰，使用HCG破卵治療后，除高LH組外其余各組均獲得滿意的妊娠率，說明LE雖抑制E2水平，但對子宮內膜及卵泡的生長發(fā)育影響不大，可見LE促排卵效果確切。

高雄組患者LH水平雖在正常范圍，但明顯高于PCOS激素正常組，刺激卵泡膜細胞活性增強，分泌過多A，同時可能存在卵泡刺激P450芳香化酶mRNA激活物的不足，導致A堆積，由于過量的A刺激顆粒細胞中卵泡刺激素受體（FSHR）的表達增加，使得FSH相對缺乏，從而誘導竇卵泡閉鎖，導致卵泡發(fā)育過早停滯。使用LE促排卵治療后可使下丘腦分泌合成FSH增加，使優(yōu)勢卵泡對FSH的刺激更加敏感，獲得較好的妊娠結局。

同樣本研究中高雄高LH組患者由于高水平LH導致A分泌過多，使用LE后，隨著卵泡發(fā)育，其E2水平及子宮內膜厚度與對照組及PCOS激素正常組未見明顯差異，LH持續(xù)較高水平，無法形成有效峰值，同樣需要使用HCG破卵治療，但我們仍發(fā)現(xiàn)該組患者妊娠率相對較低，流產(chǎn)風險相對較高。

高LH組分別與對照組、PCOS激素正常組LH、E2及子宮內膜厚度的差異顯著，且E2及子宮內膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢的差異同樣有統(tǒng)計學意義，推測PCOS患者由于高水平LH導致芳香化酶表達增加，使該組E2較高。LH持續(xù)處于高水平，無法形成周期性及有效的LH峰，較高水平的LH誘導卵子過早老齡化，同時由于過高的E2易使子宮內膜容受性下降，影響受精卵著床，妊娠率低。

綜上，LE促排卵效果好，聯(lián)合使用HCG破卵治療使PCOS患者獲得較好的妊娠率。本研究樣本量較少，需通過進一步研究獲得更加確切的結論，仍有待改進。高雄組患者妊娠率略低于對照組及PCOS激素正常組，但無統(tǒng)計學意義，較高水平的基礎A與妊娠結局可能無相關性。但基礎LH高可通過影響A、卵子質量，進而影響子宮內膜厚度、受精率、著床率，使妊娠率降低。所以，單純A升高的PCOS患者在臨床治療中無需降雄預處理，直接促排卵治療，縮短治療周期，減少治療費用，緩解病人精神壓力。對于單純LH升高同時高A高LH的PCOS患者建議先進行預處理，再促排卵治療，以獲得良好的妊娠結局。

參考文獻

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基金項目：

河北省承德市科學技術研究與發(fā)展計劃項目（編號：201706A020）