鄧雨婷，馬春蓮，楊 翼

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是常見(jiàn)的退行性腦病。據(jù)AD協(xié)會(huì)報(bào)告顯示，2020年美國(guó)用于AD患者的醫(yī)療看護(hù)費(fèi)用達(dá)3 050億美元，預(yù)計(jì)2050年全球AD患者將超過(guò)1.5億，將會(huì)給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)（Zhao，2020）。認(rèn)知障礙、執(zhí)行能力下降是AD的主要臨床特征。盡管目前認(rèn)知障礙的病理機(jī)制尚不完全清楚，但腦內(nèi)尤其是海馬內(nèi)發(fā)生的突觸可塑性異常參與了AD患者的認(rèn)知損傷已得到證實(shí)（Moreno-Jiménez et al.，2019；Wang et al.，2020）。人體及動(dòng)物研究表明，體育運(yùn)動(dòng)可以改善認(rèn)知能力，在延緩和改善AD病程發(fā)展中發(fā)揮了重要調(diào)控作用，但其分子機(jī)制目前并未完全明確。

鳶尾素（irisin）是2012年被Bostr?m等（2012）發(fā)現(xiàn)的新型肌肉因子，是由骨骼肌細(xì)胞膜Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（fibronectin type III domain-containing protein5，F(xiàn)NDC5）在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下產(chǎn)生的多肽。研究發(fā)現(xiàn)，irisin在白色脂肪棕色化、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗及能量代謝的調(diào)控中發(fā)揮了重要作用（Arhire et al.，2019；Bostr?m et al.，2012；Perakakis et al.，2017），因而成為肥胖、糖尿病等代謝性疾病研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，irisin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也扮演了重要角色，有望成為治療AD等神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點(diǎn)（Farshbaf et al.，2020；Lourenco et al.，2019；Zsuga et al.，2016）。

本研究圍繞AD突觸可塑性異常導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)AD大腦突觸可塑性并提高認(rèn)知能力，運(yùn)動(dòng)來(lái)源irisin對(duì)突觸可塑性的調(diào)控及相關(guān)分子機(jī)制等內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)改善AD患者突觸可塑性提高認(rèn)知能力

1.1 AD患者發(fā)生突觸可塑性異常導(dǎo)致認(rèn)知能力下降

突觸可塑性包括神經(jīng)發(fā)生和再生、軸突生長(zhǎng)、突觸發(fā)生、長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）等生理過(guò)程，是學(xué)習(xí)、記憶的基礎(chǔ)，也是影響認(rèn)知能力的重要因素（De‐mars et al.，2010；Skaper et al.，2017；Van Praag et al.，2002）。海馬是大腦中參與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知活動(dòng)的重要腦區(qū)，海馬內(nèi)發(fā)生突觸可塑性異常是AD產(chǎn)生認(rèn)知障礙的主要原因（Hu et al.，2019；Kamat et al.，2016；Ledonne et al.，2019）。突觸是神經(jīng)元間傳遞電化學(xué)信號(hào)的重要結(jié)構(gòu)，突觸數(shù)量的減少及功能紊亂是導(dǎo)致AD等神經(jīng)退行性疾病患者認(rèn)知下降的直接因素（Rajendran et al.，2018）。在AD形成的早期，海馬內(nèi)20%～40%的突觸消失并伴隨突觸結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)降低，影響了神經(jīng)信息的傳遞，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降（Pozueta et al.，2013；Scheff et al.，2006）。在各類(lèi)轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，海馬CA1區(qū)及齒狀回出現(xiàn)年齡依賴(lài)性地突觸減少、β淀粉樣肽（amyloid peptide，Aβ）積累、樹(shù)突棘減少及密度降低、LTP下降（Pozueta et al.，2013）。Meng等（2013）報(bào)道，海馬齒狀回顆粒細(xì)胞樹(shù)突縮短，樹(shù)突分支及樹(shù)突棘減少，突起萎縮和丟失等可塑性異常加重了認(rèn)知損傷。微管相關(guān)蛋白Tau（microtubuleassociated protein tau，Tau）和Aβ在海馬內(nèi)異常積累是AD的重要病理特征。細(xì)胞外可溶性的Tau蛋白可通過(guò)其N(xiāo)端結(jié)構(gòu)域與突觸小泡結(jié)合，減少突觸小泡的釋放和傳遞效率（Bolós et al.，2017；Zhou et al.，2017）。Tau 蛋白過(guò)表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致海馬內(nèi)突觸形態(tài)的改變及LTP的損傷（Deck‐er et al.，2015）。Aβ的過(guò)度產(chǎn)生及積累將直接導(dǎo)致纖維纏結(jié)、突觸丟失、神經(jīng)傳導(dǎo)障礙和神經(jīng)元丟失（Kamat et al.，2016），進(jìn)而導(dǎo)致海馬萎縮及認(rèn)知能力下降（Barnes et al.，2008；Dickerson et al.，2013）。

1.2 運(yùn)動(dòng)改善AD患者海馬突觸可塑性提高認(rèn)知能力

運(yùn)動(dòng)可以調(diào)控AD海馬神經(jīng)元數(shù)量、突觸結(jié)構(gòu)，預(yù)防或減緩認(rèn)知能力下降（Kim et al.，2016）。10周自由跑輪運(yùn)動(dòng)可減少雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬磷酸化Tau蛋白的表達(dá)，增加海馬內(nèi)神經(jīng)元數(shù)量，改善小鼠的空間記憶能力（Tapia-Rojas et al.，2016）。12周中等強(qiáng)度的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可有效抑制AD小鼠海馬Aβ的沉積，減少CA1區(qū)和CA3區(qū)樹(shù)突棘的丟失，提高行為學(xué)表現(xiàn)（顧博雅等，2020）。3個(gè)多月的自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可以緩解Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元丟失，促進(jìn)Tg4-42轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元增殖16.5%，提高小鼠的運(yùn)動(dòng)及記憶能力（Hüttenrauch et al，2016）。Kim等（2016）發(fā)現(xiàn)，6周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可增加海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，防止衰老所致的記憶障礙。5周中等強(qiáng)度游泳運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)海馬齒狀回顆粒細(xì)胞增殖，增加CA1區(qū)突觸密度，降低突觸間隙寬度，提高大鼠空間認(rèn)知能力（馬春蓮等，2018）。分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)海馬突觸結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)。4周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白N-甲基-D-天冬氨酸受體1（N-methyl-D-aspartate receptor 1，NMDAR1）、突觸素（synaptophysin，SYN）的表達(dá)，改善大鼠的認(rèn)知和記憶功能（Li et al.，2019）。8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著促進(jìn)AD模型大鼠海馬SYP、突觸后致密區(qū)蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）的蛋白表達(dá)，增加海馬神經(jīng)元樹(shù)突密度，改善大鼠的記憶能力（劉濤等，2016）。16周有氧運(yùn)動(dòng)可以顯著促進(jìn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠突觸數(shù)量，上調(diào)海馬α型鈣調(diào)蛋白依賴(lài)型蛋白激酶Ⅱ（calcium calmodulin dependent protein kinase II alpha，CaMKⅡα）的蛋白表達(dá)，上調(diào)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propi‐onic acid receptor，AMPAR）的谷氨酸受體 1（glutamate re‐ceptor，GluR1）亞基的活性，促進(jìn)海馬突觸可塑性（於來(lái)康等，2017）。此外，電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)還可以促進(jìn)海馬突觸傳遞效率。在Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠模型中，Aβ1-42誘使大鼠海馬齒狀回和CA1區(qū)晚期LTP和興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）嚴(yán)重受損，抑制CA1區(qū)群體峰電位（population spike，PS），損傷大鼠長(zhǎng)時(shí)程空間記憶，而4周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)緩解了Aβ1-42誘發(fā)的LTP、EPSP損傷和SP的抑制程度，促進(jìn)了海馬齒狀回和CA1區(qū)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain-derived neuro‐trophic factor，BDNF）蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了AD大鼠的記憶損傷（Dao et al.，2016）。

2 運(yùn)動(dòng)來(lái)源irisin參與認(rèn)知能力的調(diào)控

2.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)循環(huán)irisin水平及海馬irisin的表達(dá)

irisin是物種間非常保守的肌肉因子，分布于動(dòng)物和人體的骨骼肌、神經(jīng)、血管等組織（Bostr?m et al.，2012；Gür et al.，2017；Huh et al.，2012），由 FNDC5分泌后進(jìn)入血液、腦脊液參與體內(nèi)的生理及病理調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，久坐者血液irisin濃度為3.6 ng/ml，長(zhǎng)期有氧訓(xùn)練者血液iri‐sin濃度為4.3 ng/ml（Jedrychowski et al.，2015）。相比久坐者，10周耐力運(yùn)動(dòng)能使骨骼肌FNDC5 mRNA顯著上調(diào)，血清 irisin水平增加2倍（Bostr?m et al.，2012）。關(guān)于超重者的研究發(fā)現(xiàn)，8周抗阻運(yùn)動(dòng)提高了受試者的人體形態(tài)學(xué)指數(shù)、肌肉力量和最大攝氧量（V.O2max），上調(diào)了循環(huán)irisin水平（Kim et al.，2016）。12周步行運(yùn)動(dòng)提高了男性腹型肥胖患者血清irisin及高密度脂蛋白水平（代成剛等，2020）。動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，3周自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可以顯著上調(diào)小鼠循環(huán) irisin 水平（Bostr?m et al.，2012），4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)及8周負(fù)重爬梯可顯著提高大鼠血清irisin水平和骨骼肌 FNDC5的表達(dá)（劉子銘 等，2018；Reisi et al.，2016），12周抗阻運(yùn)動(dòng)能提高糖尿病小鼠骨骼肌irisin水平（Kim et al.，2017）。有研究發(fā)現(xiàn)，單次運(yùn)動(dòng)也可以強(qiáng)度依賴(lài)性地促進(jìn)血清irisin水平。在總能量消耗相同情況下，20 min一次性高強(qiáng)度（80%V.O2max）運(yùn)動(dòng)后即刻血清irisin濃度顯著高于40 min低強(qiáng)度（40%V.O2max）運(yùn)動(dòng)組，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后6 h血清irisin濃度比運(yùn)動(dòng)前提高了18%，19 h后提高了 23%（Tsuchiya et al.，2014）。此外，在相同攝氧量情況下，一次性離心運(yùn)動(dòng)比向心運(yùn)動(dòng)更易于激活大鼠骨骼肌irisin上游信號(hào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體C輔激活因子 1-α（peroxisome proliferator-activated receptor-C coacti‐vator-1a，PGC-1α）、FNDC5的表達(dá)，并且訓(xùn)練停止后能在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)促進(jìn)irisin的分泌（劉陽(yáng)等，2018）。

運(yùn)動(dòng)不僅能促進(jìn)循環(huán)irisin的水平，還能促進(jìn)海馬iri‐sin的表達(dá)。Siteneski等（2020）發(fā)現(xiàn)，4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)上調(diào)了雌性小鼠海馬irisin的表達(dá)水平，促進(jìn)了海馬齒狀回腹側(cè)及背側(cè)區(qū)域神經(jīng)元的增殖、分化及存活，降低了懸尾和強(qiáng)迫游泳時(shí)間，產(chǎn)生抗抑郁效果。Lourenco等（2019）發(fā)現(xiàn)，5周游泳運(yùn)動(dòng)顯著促進(jìn)了AD小鼠海馬irisin表達(dá)水平，緩解了Aβ1-42造成的記憶障礙。Uysal等（2018）在雄性Balbc小鼠進(jìn)行6周自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)后，取其全腦（除小腦外）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)顯著促進(jìn)小鼠腦內(nèi)irisin水平并降低了焦慮水平。Wrann等（2013）發(fā)現(xiàn)，30天自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了海馬內(nèi)PGC-1α和FNDC5的基因表達(dá)，海馬內(nèi)細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白（activity-regulated cytoskeleton-associated protein，ARC）、原癌基因c-Fos（proto-oncogene c-Fos，cFos）、含鋅指轉(zhuǎn)錄因子 268（zinc finger-containing tran‐scription factor 268，Zif268）等反映神經(jīng)元活性的基因也發(fā)生顯著上調(diào)，但運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬外其他腦組織PGC-1α和FNDC5的基因表達(dá)沒(méi)有影響，提示海馬內(nèi)神經(jīng)元活性及irisin的表達(dá)是受運(yùn)動(dòng)調(diào)控最敏感的腦區(qū)。Belviranli等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，衰老所致認(rèn)知障礙與大鼠海馬FNDC5表達(dá)下降有關(guān)，而90天自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)大鼠海馬FNDC5 mRNA表達(dá)，改善衰老引起的認(rèn)知障礙。Leardini-Tristao等（2019）也發(fā)現(xiàn)，自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠海馬FNDC5的表達(dá)，改善了認(rèn)知障礙。Azimi等（2018）在大鼠海馬內(nèi)注射Aβ1-42誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)、記憶障礙，海馬FNDC5表達(dá)抑制，而4周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)海馬FNDC5 mRNA水平，改善大鼠的空間學(xué)習(xí)、記憶障礙。

2.2 irisin促進(jìn)突觸可塑性提高認(rèn)知能力

突觸可塑性是認(rèn)知能力的基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)irisin直接參與了突觸可塑性的調(diào)節(jié)。藥理劑量（50～100 nmol/L）的irisin用于小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞H19-7的培養(yǎng)，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖70%～80%（Moon et al.，2013）。重組irisin應(yīng)用于星形膠質(zhì)細(xì)胞增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)水平和腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的磷酸化水平（Wang et al.，2016），提示irisin可能通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。在小鼠胚胎干細(xì)胞分化過(guò)程中敲除FNDC5來(lái)抑制irisin的表達(dá)，會(huì)降低神經(jīng)祖細(xì)胞的形成和神經(jīng)細(xì)胞的分化（Hashemi et al.，2013）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)腺病毒將FNDC5運(yùn)載到肝臟誘導(dǎo)血液irisin水平升高能顯著促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活，而用短發(fā)夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）抑制FNDC5的表達(dá)則促進(jìn)神經(jīng)元存活的效應(yīng)消失（Wrann et al.，2013）。連續(xù)7天腹腔注射irisin（0.5 mg/kg/天）可以保護(hù)小鼠神經(jīng)細(xì)胞，緩解高濃度藥物治療誘發(fā)的細(xì)胞死亡，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，降低小鼠細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表達(dá)，緩解小鼠術(shù)后抑郁樣表現(xiàn)（Hou et al.，2020）。此外，在雄性大鼠海馬齒狀回注射iri‐sin可促進(jìn)EPSP和PS的增加（Mohammadi et al.，2019），緩解急性應(yīng)激引起的焦慮樣行為和記憶障礙（Farshbaf et al.，2020）。中動(dòng)脈阻塞30 min后經(jīng)尾靜脈注射重組irisin可以降低小鼠大腦梗死體積，緩解神經(jīng)功能損傷和腦水腫（Li et al.，2017）。此外，腦室內(nèi)注射irisin可以劑量依賴(lài)性地減少大腦皮質(zhì)和海馬細(xì)胞凋亡，緩解新生大鼠缺血缺氧性腦損傷（Xu et al.，2020）。

外周irisin能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)（Dun et al.，2013；Lou‐renco et al.，2019；Zsuga et al.，2016）。血清 irisin水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)（Belviranli et al.，2016；Küster et al.，2017）。臨床上，預(yù)后良好的急性中風(fēng)患者血清irisin水平高于預(yù)后不良的患者（Tu et al.，2018）。野外定向和五項(xiàng)全能運(yùn)動(dòng)員血清irisin水平顯著高于久坐者，認(rèn)知表現(xiàn)也優(yōu)于久坐者（Belviranli et al.，2016）。腦缺血小鼠的血漿irisin濃度和骨骼肌FNDC5的水平降低，而2周運(yùn)動(dòng)可增加其骨骼肌irisin水平，并減少腦梗死面積及神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷（Li et al.，2017）。在AD模型中，irisin水平在海馬和腦脊液中下降，LTP和新物體識(shí)別記憶損傷，運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)突觸可塑性保護(hù)記憶功能；阻斷外周或腦內(nèi)irisin會(huì)減弱運(yùn)動(dòng)對(duì)AD小鼠突觸可塑性的調(diào)節(jié)及對(duì)記憶的保護(hù)作用，而恢復(fù)中樞或外周irisin水平可改善AD小鼠的突觸可塑性和記憶功能（Lourenco et al.，2019）。

3 運(yùn)動(dòng)來(lái)源irisin促進(jìn)認(rèn)知能力的可能機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)激活irisin/BDNF通路促進(jìn)突觸可塑性

PGC-1α是與熱量產(chǎn)生、能量消耗、線粒體生成、血管增生等密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，運(yùn)動(dòng)對(duì)身體有益作用的研究很多都與運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)PGC-1α的表達(dá)有關(guān)（Miller et al.，2019）。關(guān)于irisin最初的研究發(fā)現(xiàn)，irisin的分泌受PGC-1α調(diào)控，轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌PGC-1α的過(guò)表達(dá)誘發(fā)FNDC5蛋白表達(dá)增強(qiáng)并分泌irisin，從而促進(jìn)白色脂肪棕色化和組織產(chǎn)熱增加（Bostr?m et al.，2012）。此后不久，關(guān)于神經(jīng)組織的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)組織FNDC5基因表達(dá)受PGC-1α調(diào)控，敲除了 PGC-1α的轉(zhuǎn)基因 PGC-1α（-/-）小鼠大腦中FNDC5基因表達(dá)下降（Wrann et al.，2013）。BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、存活，增加突觸密度及復(fù)雜性，增強(qiáng)突觸傳遞效率，在大腦認(rèn)知活動(dòng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用（Huie et al.，2012；Kowiański et al.，2018）。BNDF 可促進(jìn) SYN、PSD95的表達(dá)，減輕AD小鼠神經(jīng)元突觸損傷，提高學(xué)習(xí)和記憶能力（尹傳紅等，2020）。在原代皮層神經(jīng)元中，F(xiàn)NDC5的表達(dá)顯著上調(diào)了BDNF的基因表達(dá)，敲除FNDC5基因會(huì)降低BDNF的基因表達(dá)（Wrann et al.，2013）。FNDC5過(guò)表達(dá)還可增強(qiáng)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖及神經(jīng)細(xì)胞的成熟，該效應(yīng)與BDNF表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)（Forouzanfar et al.，2015）。隨著研究的不斷進(jìn)行，irisin與BDNF的關(guān)系日益清晰。Kim等（2018）發(fā)現(xiàn)，16周水中運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了老年女性血清irisin和BDNF水平，并且血清irisin和BDNF存在顯著的相關(guān)性。通過(guò)腺病毒載體將FNDC5運(yùn)載到肝臟使血液中irisin水平增加用于模擬運(yùn)動(dòng)對(duì)irisin水平的調(diào)節(jié)，可以誘導(dǎo)海馬BDNF和其他神經(jīng)保護(hù)性基因表達(dá)增加（Siteneski et al.，2018）。此外，在具有輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impair‐ment，MCI）的2型糖尿病大鼠血清中，irisin水平顯著降低，血清糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，GH‐bA1c）和糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）水平顯著增加，而海馬中irisin的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了血清BDNF水平并降低了GHbA1c和AGEs水平，敲除海馬內(nèi)irisin，BDNF的表達(dá)水平降低（Huang et al.，2019）。連續(xù)14天腹腔注射irisin（0.5 ug/g體重），可以誘導(dǎo)小鼠大腦內(nèi)BDNF mRNA水平的升高（Natalicchio et al.，2020）。以上研究提示，PGC-1α的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)irisin前體蛋白FNDC5表達(dá)，上調(diào)血液及腦內(nèi)irisin水平，而B(niǎo)DNF又是irisin調(diào)控的下游靶蛋白，運(yùn)動(dòng)或許是通過(guò)激活PGC-1α/irisin/BDNF通路促進(jìn)海馬突觸可塑性從而提高認(rèn)知能力。

3.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)irisin抑制Aβ/NF-κB通路保護(hù)認(rèn)知能力

Aβ產(chǎn)生及清除不平衡導(dǎo)致大腦內(nèi)的過(guò)度積累是AD的主要病理過(guò)程（Lane et al.，2018）。Aβ的過(guò)度積累誘發(fā)神經(jīng)毒性，使神經(jīng)元減少、突觸丟失、神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，認(rèn)知功能損傷（Kamat et al.，2016）。用Aβ1-42培養(yǎng)海馬腦片模擬AD海馬的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42可以直接綁定海馬神經(jīng)細(xì)胞，降低海馬樹(shù)突棘的數(shù)量及復(fù)雜度，而重組irisin的應(yīng)用可以降低Aβ1-42與神經(jīng)元的結(jié)合，緩解Aβ1-42造成的突觸丟失及損傷（Lourenco et al.，2019）。Aβ還可誘導(dǎo)白介素1β（integrin 1 beta，IL-1β）、白介素6（integrin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的表達(dá)，加重認(rèn)知障礙的病理發(fā)展（李建光等，2017）。MCI老年人血清IL-6、Aβ42水平顯著升高，言語(yǔ)能力隨Aβ42水平的增加而降低，執(zhí)行能力隨IL-6和TNF-α水平的升高而降低（安佩林 等，2018）。Wang等（2018）發(fā)現(xiàn)，Aβ25-35顯著降低了海馬神經(jīng)細(xì)胞的活性，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6和IL-1β等促炎因子，而用含irisin的星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)海馬神經(jīng)細(xì)胞12 h，通過(guò)抑制核因子κB抑制蛋白α（inhibitor α of NF-κB，IκBα）的磷酸化而抑制核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活性，可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6和IL-1β，從而緩解Aβ25-35誘發(fā)的神經(jīng)毒性。缺血再灌注會(huì)造成海馬神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和凋亡增加，irisin可以緩解缺血再灌注誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，下調(diào)IL-1β mRNA和TNF-α mRNA的表達(dá)（Jin et al.，2019）。在鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）構(gòu)建的糖尿病小鼠模型中，突觸結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)降低，認(rèn)知和記憶能力受損，而irisin的應(yīng)用通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路活性，下調(diào)大腦中IL-1β、IL-6的表達(dá)，上調(diào)突觸結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，有效緩解了糖尿病小鼠認(rèn)知能力的下降（Wang et al.，2019）。血清irisin水平與認(rèn)知能力呈正相關(guān)（Belviranli et al.，2016；Küster et al.，2017），運(yùn)動(dòng)能上調(diào)循環(huán)及海馬內(nèi)irisin水平（Kim et al.，2016；Siteneski et al.，2020；Tsuchiya et al.，2014）。運(yùn)動(dòng)或許是通過(guò)上調(diào)irisin抑制大腦中Aβ/NF-κB通路從而緩解Aβ對(duì)神經(jīng)元、突觸造成的直接損傷及誘發(fā)的神經(jīng)毒性緩解了認(rèn)知損傷。

4 小結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)大腦認(rèn)知能力，延緩AD、帕金森等神經(jīng)退行性病變的有效手段。irisin是機(jī)體在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下分泌的新型肌肉因子，72%的循環(huán)irisin來(lái)自骨骼肌（Bostr?m et al.，2012）。運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)骨骼肌PGC-1α的合成，進(jìn)而促進(jìn)FNDC5基因及蛋白表達(dá)，上調(diào)骨骼肌及血清irisin水平，而血清irisin可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)控作用。此外，運(yùn)動(dòng)也可以促進(jìn)海馬irisin前體蛋白的基因表達(dá)（Wrann et al.，2013），上調(diào)海馬 irisin表達(dá)水平（Siteneski et al.，2020）。在腦內(nèi)尤其是海馬內(nèi)，irisin可以激發(fā)BDNF的合成，促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)芽，增強(qiáng)突觸傳遞效率，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高認(rèn)知能力；irisin也可以阻止Aβ與神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)合，抑制NF-κB信號(hào)通路的活性及其下游TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達(dá)，降低神經(jīng)毒性，從而保護(hù)AD大腦的認(rèn)知能力（圖1）。

irisin與突觸可塑性的科學(xué)探索為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知研究提供了新方向，為臨床運(yùn)動(dòng)輔助治療AD等神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。但未來(lái)關(guān)于irisin介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控AD患者認(rèn)知能力的研究還存在亟待解決的問(wèn)題：1）不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)血清irisin水平的調(diào)控不同，能控制血清irisin到適當(dāng)?shù)乃绞怪畬?duì)大腦產(chǎn)生最佳的調(diào)控效果的具體運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度尚不清楚；2）irisin可以由骨骼肌、血管、神經(jīng)等多種組織細(xì)胞分泌，irisin是否會(huì)由于組織來(lái)源不同而存在不同的分型？在大腦中起調(diào)控作用的irisin主要來(lái)自骨骼肌還是神經(jīng)組織自身？解決上述問(wèn)題可以針對(duì)性地制定運(yùn)動(dòng)處方對(duì)AD患者進(jìn)行輔助治療提高認(rèn)知能力，也有利于臨床開(kāi)展外源性irisin注射，治療以認(rèn)知障礙為主要臨床病癥的神經(jīng)退行性疾病。

圖1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)突觸可塑性提高認(rèn)知能力的可能機(jī)制Figure 1.Possible Mechanism of Exercise Promoting Synaptic Plasticity and Improving Cognition