彭芳芳 沈坤煒

乳腺癌對女性健康造成的威脅愈發(fā)嚴(yán)峻。2018年發(fā)布的全球癌癥發(fā)病率及死亡率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌占女性惡性腫瘤發(fā)病率近1/4，死亡率也高居首位［1］。我國國家癌癥中心新發(fā)布的數(shù)據(jù)也顯示，2015年乳腺癌新發(fā)病例為30.4萬例，死亡為7萬例，且逐年上升［2］。世界各國關(guān)于乳腺癌一級(jí)預(yù)防的研究已開展多年，其中乳腺密度作為乳腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，在歐美人群中研究較多且涉及范圍廣泛。但在亞洲人群，尤其中國女性人群中，關(guān)于乳腺密度與乳腺癌發(fā)病相關(guān)性的研究結(jié)果卻不盡相同，與歐美人群的表現(xiàn)也有明顯差異。本文就中西方女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系及可能影響這一關(guān)系的因素作一綜述，為制定更良好的預(yù)防策略提供方向。

1 乳腺密度的定義

乳腺密度也常稱為乳腺X線密度，是指乳腺X線影像中乳腺腺體組織在乳腺整體投影中所占的比例，可在一定程度上反映乳腺中纖維腺體組織與脂肪組織的構(gòu)成。研究中可直接以百分比表示乳腺密度，也可按不同截點(diǎn)劃分為不同密度組，如Wolfe標(biāo)準(zhǔn)、美國影像學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)等，部分文獻(xiàn)中則采取測量其致密區(qū)域面積或三維體積，或估計(jì)并計(jì)算致密區(qū)域體積所占的百分比作為乳腺密度，如Volpara、Quantra等自動(dòng)評估系統(tǒng)［3-5］，不同乳腺密度評估方式及特點(diǎn)見表1。

2 歐美人群乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性

1976年Wolfe首先提出乳腺密度與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性［6］。此后，大量文獻(xiàn)證明在歐美女性中乳腺密度越高，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高。有研究校正年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、初次生育年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、激素使用等因素后，發(fā)現(xiàn)致密乳腺罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為非致密乳腺的4～6倍［7］。考慮到乳腺密度作為可獨(dú)立預(yù)測乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的因素之一，有學(xué)者將其加入Tyrer-Cuzick模型和Gail模型等風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)合乳腺密度百分比的新模型明顯提高原模型的陽性似然比和受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC），可更準(zhǔn)確區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)人群［8］。因此認(rèn)為，準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)乳腺密度在乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的作用，并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型有效利用，有助于建立不同風(fēng)險(xiǎn)分層的乳腺癌篩查策略和預(yù)防策略。

表1 不同乳腺密度評估方式及特點(diǎn)Tab.1 Different breast density assessment methods and characteristics

但是目前關(guān)于乳腺密度影響乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確。既往報(bào)道提示細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）及相關(guān)蛋白可能影響乳腺組織密度，致密腺體中Ki-67表達(dá)高于低密度腺體，成纖維細(xì)胞影響高乳腺密度的腺體增殖等，但仍需深入研究［9］。LINDSTROM 等［10］進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）顯示，ZNF365基因多態(tài)性rs10995190通過影響乳腺致密組織的比例，繼而影響乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果為探究乳腺密度影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制提供了新思路。

3 中國女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究現(xiàn)狀

我國乳腺癌預(yù)防工作開展較西方國家晚，明確涉及乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究較少。在天津、南昌、北京、沈陽四地合作的乳腺癌篩查試驗(yàn)中，重新分析篩查出的86例乳腺癌患者與28 032名正常女性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與乳腺密度＜25%的人群比較，乳腺密度介于25%～50%、介于51%～75%以及>75%的人群乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比值比分別為 2.06（95% CI：0.95～4.48）、2.06（95% CI：0.90～4.68）和 1.45（95% CI：0.41～5.15），但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示以BI-RADS分類的乳腺密度與乳腺癌發(fā)生無相關(guān)性［11］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤中心的病例對照研究也得出相似結(jié)論，未發(fā)現(xiàn)乳腺密度百分比或乳腺致密區(qū)域體積與乳腺癌發(fā)病相關(guān)［12］。但在中國醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的病例對照研究中顯示致密乳腺可顯著增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，該橫斷面研究納入1 118例乳腺癌患者和2 284名對照組人群，發(fā)現(xiàn)校正年齡、月經(jīng)狀態(tài)、絕經(jīng)年齡、流產(chǎn)史后，乳腺密度>75%者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是乳腺密度介于25%～50%者的 2.04 倍（95% CI：1.04～3.46）［13］。與前兩項(xiàng)研究相比，該研究中對照人群并非來源于篩查人群，而是主動(dòng)來院就診的機(jī)會(huì)篩查人群，且乳腺密度評估來源于報(bào)告，并非統(tǒng)一評估，因此可能存在一定偏倚。而前兩項(xiàng)研究中，乳腺癌患者樣本量均較小，且在密度評估、混雜因素校正等方面各有不足，因此尚需進(jìn)一步研究。參考同為亞洲人群的日本、韓國、新加坡女性關(guān)于乳腺密度與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究，也僅在部分研究中觀察到致密乳腺與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。在結(jié)合多數(shù)據(jù)庫的薈萃分析中，BAE等［14］發(fā)現(xiàn)乳腺密度百分比、致密區(qū)域面積、乳腺密度體積均與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但整體低于歐美人群估算的4～6倍［7］。但一項(xiàng)馬來西亞研究發(fā)現(xiàn)華裔人群中存在同時(shí)與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），提示乳腺密度在基因?qū)用嫔峡赡芘c乳腺癌相關(guān)［15］。總之，中國女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究仍需更完善的研究設(shè)計(jì)和更大的篩查人群證實(shí)。

4 中西方差異的原因分析

如前所述，在歐美人群中致密乳腺已被研究證實(shí)為乳腺癌的高危風(fēng)險(xiǎn)因素之一。且亞洲女性與歐美女性在基因?qū)用嫔弦捕寄芎Y選出同時(shí)與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病有關(guān)的遺傳信息［10，15］，提示致密乳腺女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，理論上這一結(jié)果同樣也適用于中國女性，但是目前針對中國女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的研究較少，現(xiàn)有證據(jù)尚無法明確二者的聯(lián)系，有研究甚至表明該關(guān)聯(lián)在亞裔女性中可能減弱甚至消失。近年來，越來越多的研究關(guān)注與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病均相關(guān)的因素及其相互作用，而這些因素的中西方差異可能直接或間接導(dǎo)致中西方乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的差異。

4.1 種族差異

乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，在各種族人群中的發(fā)生發(fā)展具有一定差異性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2018年數(shù)據(jù)，西歐女性乳腺癌標(biāo)化年齡發(fā)病率為92.6/10萬，北美地區(qū)則為84.8/10萬，而東亞地區(qū)發(fā)病率僅為39.4/10萬［1］。我國雖在既往文獻(xiàn)中報(bào)道乳腺癌發(fā)病率快速增長，但是2015年乳腺癌的標(biāo)化年齡發(fā)病率也僅為31.5/10萬，遠(yuǎn)低于歐美人群［2］。且美國學(xué)者研究表明移民后亞裔女性的乳腺癌發(fā)病率較原來上升，但仍明顯低于當(dāng)?shù)匕追N人和黑種人女性［16］，即排除移民變異因素后，亞洲和歐美人群的乳腺癌患病率人種差異仍存在。

此外，不同種族女性的乳腺密度分布也存在一定差異。新西蘭一項(xiàng)篩查試驗(yàn)中指出，亞裔（即黃種人）女性的致密腺體體積明顯低于白種人女性、棕種人女性，校正年齡和乳腺X線檢查系統(tǒng)影響后，亞裔女性的整體乳腺密度體積百分比為四者之中最高，是白種人女性的 1.30 倍（OR=1.30，95% CI：1.22～1.37）［17］。DEL CARMEN等［18］研究也報(bào)道亞裔女性中乳腺密度≥50%的人群占比最高，明顯超過白種人和黑種人?？梢姡袊宰鳛閾碛休^致密乳腺的亞裔人群之一，乳腺癌發(fā)病率卻低于歐美白種人，因此認(rèn)為中西方女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的差異一定程度上可能與人種本身差異有關(guān)。

4.2 年齡與絕經(jīng)

乳腺癌發(fā)病率隨著年齡增長而變化，不同年齡分布也存在差異。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我國乳腺癌患者人群較歐美人群更年輕化，其中我國乳腺癌患者的發(fā)病年齡高峰為50～59歲，而歐美人群為64～79歲［19-20］。研究報(bào)道，2007—2017年中國西部地區(qū)乳腺癌人群絕經(jīng)前女性占比為 54.55%（8 395/15 389）［21］，2014—2017年中國東北地區(qū)絕經(jīng)前乳腺癌患者占比為51.1%（552/1 118）［13］。與之相比，歐美女性的確診人群高峰則處于絕經(jīng)后狀態(tài)。絕經(jīng)前乳腺密度開始隨年齡增長而逐漸降低，但在圍絕經(jīng)期減少最明顯［22］。因此，絕經(jīng)后患者占比更高的歐美乳腺癌人群，其整體乳腺癌密度低于中國乳腺癌人群。但是，目前尚無臨床證據(jù)支持這一結(jié)論。但日本學(xué)者一項(xiàng)病例對照研究顯示，絕經(jīng)前患者的致密乳腺與乳腺癌無相關(guān)性，僅在絕經(jīng)后患者中呈正相關(guān)（OR=4.19，95% CI：1.33～13.2）［23］。URSIN等［24］同樣發(fā)現(xiàn)50歲以上的女性群體致密乳腺在乳腺癌發(fā)病中的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)明顯高于50歲以下女性。由此推測，絕經(jīng)前后的乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系有明顯差異，其中絕經(jīng)前致密乳腺是乳腺癌發(fā)病的高危因素，可能是過多雌激素導(dǎo)致的高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的臨床表現(xiàn)；而絕經(jīng)后仍表現(xiàn)為致密乳腺的患者，可能存在其他來源的雌激素促進(jìn)腺體發(fā)育，從而增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 雌激素替代治療

乳腺腺體的發(fā)育、增殖與退化均與雌激素息息相關(guān)。短期使用他莫昔芬等抗雌激素藥物可降低乳腺密度，進(jìn)而降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是具有致密乳腺女性預(yù)防乳腺癌的一種手段［25］。但絕經(jīng)后的激素替代療法可重新刺激腺體發(fā)育，增加了絕經(jīng)后女性的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，且聯(lián)用雌激素與孕激素較單用雌激素增加的風(fēng)險(xiǎn)更明顯［26-27］。數(shù)據(jù)分析顯示，80.0%～88.6%的歐美白人女性絕經(jīng)后曾使用激素替代治療，而美籍華裔人群中僅51.7%～60.0%的女性曾使用［24］。這一比例在中國女性人群中更低，2011—2012年上海進(jìn)行的調(diào)查顯示，僅2.1%的絕經(jīng)后女性曾經(jīng)或正在使用雌孕激素替代治療［28］。因此，雌激素替代治療史可能是歐美女性絕經(jīng)后乳腺密度反超亞洲女性的原因之一。

然而，值得注意的是，使用激素替代療法增加亞裔女性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于歐美人群。歐美人群中，使用激素替代療法可能增加20%～35%乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但亞裔女性使用激素替代療法后，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)是未使用女性的 1.58 倍（95% CI：1.18～2.11）［29］。以上研究結(jié)果可見，激素替代療法在中國女性中同時(shí)存在低使用率和高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)特點(diǎn)，且一定程度上可能通過增加乳腺密度而間接影響乳腺癌發(fā)病，但中國女性對雌激素替代療法的高敏感性仍需要進(jìn)一步研究。

4.4 肥胖

過多的脂肪組織可造成體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平升高，介導(dǎo)胰島素抵抗和胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）信號(hào)通路異常激活，從而增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，且該效應(yīng)在絕經(jīng)后女性中尤為顯著［30］。而肥胖因素直接影響乳腺中脂肪細(xì)胞的分布，即與絕對非致密區(qū)域呈正相關(guān)，而與乳腺腺體密度百分比呈負(fù)相關(guān)［31］。既往研究發(fā)現(xiàn)亞洲女性整體BMI均低于歐美女性［32］，但亞裔女性的乳腺密度百分比更高［17，33］。該特點(diǎn)對應(yīng)的高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與低BMI對應(yīng)的低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)存在于中國女性，而這可能導(dǎo)致使用乳腺密度百分比預(yù)測乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果較差。另有研究發(fā)現(xiàn)，正常體型的亞洲人群或移民的亞裔人群中，致密腺體面積與高BMI呈正相關(guān)，提示亞洲人群中使用致密乳腺面積預(yù)測乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能效果更好［34-35］。

4.5 飲食

已有大量研究涉及不同飲食模式或單一飲食與癌癥發(fā)病與死亡相關(guān)［36］。西班牙馬德里全國流行病學(xué)中心等機(jī)構(gòu)對其國內(nèi)3 584名參與乳腺癌篩查的女性開展關(guān)于飲食模式的橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)習(xí)慣高熱量西式飲食的女性擁有更致密的乳腺，校正后OR為1.25（95% CI：1.03～1.52），且對該飲食方式的依從性每提升一個(gè)等級(jí)，乳腺密度則增加9%［37］。相較而言，中國人群的飲食結(jié)構(gòu)尚未達(dá)到西式高脂肪高熱量模式，且日常飲食結(jié)構(gòu)復(fù)雜，國內(nèi)各地飲食習(xí)慣差異較大，因此評估飲食結(jié)構(gòu)與乳腺密度及乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性時(shí)難以控制變量，也難以驗(yàn)證不同人群中是否具有相同效應(yīng)。酒精攝入是少數(shù)能較好控制變量而進(jìn)行分組對比并重復(fù)的因素，經(jīng)研究證實(shí)，酒精攝入可通過影響乳腺密度進(jìn)而增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)［38］。與不飲酒者相比，每日飲酒1杯以上者致密乳腺的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)從 2.50（95% CI：1.60～3.90）提高至 6.58（95% CI：2.28～19.0）［38］。綜上認(rèn)為，中西方女性的飲食模式差異，甚至如酒精等單一飲食因素的差異都可能通過影響乳腺密度而影響乳腺癌發(fā)病，但目前國內(nèi)尚缺乏與此相關(guān)的研究，更缺乏可作為臨床證據(jù)的前瞻性研究，因此飲食與兩者的關(guān)系尚需進(jìn)一步探索，以豐富乳腺癌預(yù)防策略。

除上述因素外，歐美人群中無生育史、初次生育年齡晚（>30歲）等因素也被發(fā)現(xiàn)可能通過增加乳腺密度而影響乳腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)［39］。但我國該方面的流行病學(xué)證據(jù)尚不全面，生育史、初次生育年齡、生育次數(shù)等生育模式因素在乳腺密度、乳腺癌發(fā)病方面的影響尚需更多研究探索。

5 總結(jié)與展望

乳腺密度作為代表乳腺腺體構(gòu)成比的指標(biāo)，與乳腺癌發(fā)生關(guān)系密切。目前歐美人群中關(guān)于兩者關(guān)系的研究較廣泛和深入，既從宏觀的流行病學(xué)角度，也有從微觀的基因組學(xué)、腫瘤微環(huán)境等角度探索乳腺密度影響乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、作用機(jī)制等。而目前國內(nèi)對于兩者關(guān)系的認(rèn)識(shí)尚不充分，中西方研究結(jié)果也存在一定差異，這一方面可能與國內(nèi)研究缺乏大數(shù)據(jù)臨床篩查證據(jù)支持有關(guān)，另一方面可能與乳腺癌人種差異以及對雌激素的高反應(yīng)性有關(guān)，這些方面值得深入研究。此外，乳腺密度對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)需結(jié)合種群特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化分析，才能更準(zhǔn)確評估乳腺密度的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及影響因素，建立更符合國情的乳腺癌預(yù)防策略。