朱偉 趙秋良

角膜膨隆是準(zhǔn)分子激光角膜屈光手術(shù)后一種嚴(yán)重危害視力的并發(fā)癥，由Seiler等[1]于1998年首次報道。近年來，角膜屈光手術(shù)的安全性有了很大提升，但角膜膨隆的發(fā)生仍然不可避免。Wang等[2]報道了1例微小切口基質(zhì)透鏡切除術(shù)(small incision lenticule extraction,SMILE)術(shù)后6.5個月發(fā)生角膜膨隆的病例。有研究表明，準(zhǔn)分子激光治療性角膜切削術(shù)(phototherapeutic keratectomy,PTK)聯(lián)合角膜交聯(lián)(corneal cross-linking,CXL)術(shù)(PTK-CXL)治療圓錐角膜和角膜膨隆會使患者獲得良好的視力和屈光效果[3-5]。另有研究顯示，聯(lián)合角膜地形圖引導(dǎo)的準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)(photorefractive keratectomy,PRK)和CXL治療圓錐角膜取得良好效果[6-7]。本研究擬觀察PTK-CXL以及PTK-PRK-CXL兩種聯(lián)合治療方案對準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis,LASIK)術(shù)后角膜膨隆的治療作用，鑒于LASIK術(shù)后角膜瓣對角膜生物力學(xué)基本無影響，在PTK-PRK-CXL手術(shù)方案中，我們擬用PRK在角膜瓣上做最大量切削。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究。選取2017年3月到2018年6月在山東省立醫(yī)院診斷為進(jìn)展期角膜膨隆的LASIK術(shù)后的患者28例(40眼)，男18例25眼，女10例15眼，根據(jù)手術(shù)方式不同分為2組，PTK-CXL組15例20眼，男10例13眼，女5例7眼，年齡23～38(27.23±3.65)歲；PTK-PRK-CXL組13例20眼，男8例12眼，女5例8眼，年齡25～36(27.69±3.26)歲。所有患者治療前進(jìn)行常規(guī)眼科檢查，排除角膜膨隆以外的其他眼部疾病。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)患者入選標(biāo)準(zhǔn)：患者既往有LASIK手術(shù)史并符合進(jìn)展期角膜膨隆的診斷即可納為候選對象。進(jìn)展期角膜膨隆的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]，即24個月內(nèi)患者角膜地形圖或屈光度的變化至少符合以下1項：(1) 最大角膜曲率(maximum keratometry,Kmax)值增加1.00 D 或以上；(2) 顯然柱鏡度數(shù)增長1.00 D 或更多；(3) 顯然等效球鏡度數(shù)增加0.50 D或更多。排除標(biāo)準(zhǔn)：除LASIK手術(shù)史外有其他角膜手術(shù)史；最薄點角膜厚度(thinnest corneal thickness,TCT)低于350 μm；最大K值高于65.0 D；角膜上皮延遲愈合病史；角膜炎；角膜混濁或角膜瘢痕；自身免疫性疾??；治療期間懷孕或哺乳期患者。本研究經(jīng)山東省立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并符合赫爾辛基宣言的原則。所有患者在手術(shù)前均充分了解自己的治療方案以及可能出現(xiàn)的后果，并簽署知情同意書。

1.3 方法PTK-PRK-CXL手術(shù)步驟：5 g·L-1鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,PTK去除角膜中央9.0 mm直徑的上皮，厚度設(shè)定為50 μm(鷹視EX500準(zhǔn)分子激光系統(tǒng),德國)。PTK程序完成后，采用同樣的激光系統(tǒng)，行角膜地形圖引導(dǎo)下的PRK治療，在原有LASIK 角膜瓣上矯正部分或全部屈光不正，確保在角膜瓣上的切削深度在75 μm以內(nèi)，使切削后剩余的角膜瓣厚度不少于10 μm，不穿透角膜瓣。之后使用紫外線交聯(lián)儀(370 nm,3.0 mW·cm-2,version 1000紫外線照射系統(tǒng),瑞士)按照標(biāo)準(zhǔn)角膜交聯(lián)程序進(jìn)行角膜交聯(lián)治療。術(shù)后戴繃帶鏡直到角膜上皮完全修復(fù)，抗生素滴眼液每天4次滴術(shù)眼，持續(xù)1周；上皮完全愈合后摘除繃帶鏡，使用1 g·L-1氟米龍滴眼液滴術(shù)眼每天4次，持續(xù)4周。PTK-CXL手術(shù)除不進(jìn)行PRK步驟外，其余步驟同PTK-PRK-CXL。

1.4 觀察項目記錄術(shù)前及術(shù)后6個月、12個月的視敏度(logMAR)(UCVA、BCVA)、屈光度(球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù))、Kmax、TCT、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)(endothelial cell count,ECC)。每個觀察指標(biāo)的檢查均由同一名檢查者完成，數(shù)據(jù)均采集三次，取平均值。所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)、四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組術(shù)后不同時間點的觀察值分別與術(shù)前相比，正態(tài)分布資料采用配對t檢驗，非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon符號秩和檢驗；兩個治療組之間不同觀察指標(biāo)變化量的比較，兩組數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布的，采用兩樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的采用Wilcoxon符號秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PTK-CXL組各指標(biāo)在術(shù)后不同時間點與術(shù)前比較UCVA和BCVA在術(shù)后6個月、12個月有明顯提高，與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；球鏡度數(shù)在術(shù)后6個月、12個月明顯降低，與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，而柱鏡度數(shù)在術(shù)后6個月、12個月與術(shù)前相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；Kmax在術(shù)后6個月、12個月分別與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；TCT在術(shù)后6個月、12個月分別與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；ECC在術(shù)后12個月恢復(fù)至術(shù)前水平(P>0.05)(見表1)。

表1 PTK-CXL組術(shù)后不同時間點各個觀察指標(biāo)結(jié)果 或M(P25,P75)]

2.2 PTK-PRK-CXL組各指標(biāo)在術(shù)后不同時間點與術(shù)前比較UCVA、BCVA在術(shù)后6個月、12個月均有明顯提高，與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；球鏡屈光度、柱鏡屈光度在術(shù)后6個月、12個月明顯降低，與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；Kmax在術(shù)后6個月、12個月與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；TCT在術(shù)后6個月、12個月與術(shù)前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；ECC在術(shù)后12個月恢復(fù)至術(shù)前水平(P>0.05)(見表2)。

表2 PTK-PRK-CXL組術(shù)后不同時間點各個觀察指標(biāo)結(jié)果 或M(P25,P75)]

2.3 兩組術(shù)后6個月、12個月不同觀察指標(biāo)變化量之間的比較術(shù)后6個月、12個月與術(shù)前相比，UCVA的變化量PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，兩組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，BCVA的變化量兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；術(shù)后不同時間點球鏡和柱鏡度數(shù)的變化量，PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，兩組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。PTK-PRK-CXL組和與TK-CXL組術(shù)后不同時間點Kmax的變化量相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；TCT的變化量PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表3)。

表3 兩組術(shù)后不同時間點與術(shù)前相比各觀察指標(biāo)的變化量

3 討論

角膜膨隆是LASIK術(shù)后嚴(yán)重威脅視力的并發(fā)癥，19世紀(jì)90年代末到20世紀(jì)初統(tǒng)計發(fā)病率為0.04%～0.20%[9-10]。角膜膨隆的預(yù)防及治療一直是廣大屈光手術(shù)者們不斷研究的問題。而CXL能夠在早期阻止膨隆的進(jìn)展，已成為目前治療角膜膨隆的首選方法。但傳統(tǒng)的交聯(lián)治療對于提高患者的視功能作用非常有限。

近年來，關(guān)于CXL聯(lián)合應(yīng)用的研究不斷增多。Grentzelos等[11]在一項前瞻性研究中隨訪4 a發(fā)現(xiàn)，t-PTK聯(lián)合CXL可以明顯提高患者的視敏度，角膜散光也有明顯下降。Kapasi等[12]和Kymionis等[13]均在他們的研究中發(fā)現(xiàn)PTK聯(lián)合CXL治療圓錐角膜效果良好。關(guān)于PRK與CXL的聯(lián)合治療也有多項研究報道[14-16]，結(jié)果均表明，同時行PRK和CXL聯(lián)合治療比CXL單獨應(yīng)用更有效。有研究表明[17]，非角膜地形圖引導(dǎo)的PRK聯(lián)合快速CXL治療輕度、非進(jìn)展期圓錐角膜，隨訪5 a發(fā)現(xiàn)效果顯著。Althomali等[18]和Ahmet等[19]均發(fā)現(xiàn)角膜地形圖引導(dǎo)的PRK聯(lián)合快速CXL治療圓錐角膜療效顯著。另有地形圖引導(dǎo)PRK聯(lián)合CXL應(yīng)用于進(jìn)展期圓錐角膜的研究表明[20]，隨訪3 a發(fā)現(xiàn)患者的視敏度得到了明顯提高。但近期一項多中心的前瞻性研究表明[21]，標(biāo)準(zhǔn)CXL和PRK聯(lián)合快速交聯(lián)對早期圓錐角膜患者的視力和屈光度的改善效果幾乎等同，PRK聯(lián)合快速CXL并沒有長期的改善屈光方面的優(yōu)勢。另有一項研究[22]采用角膜地形圖引導(dǎo)的個體化可變切削模式聯(lián)合CXL，隨訪3 a發(fā)現(xiàn)效果良好。此外，還有關(guān)于PTK、PRK與CXL的聯(lián)合，隨訪1 a結(jié)果顯示視力、屈光度、角膜地形圖均有明顯改善[23]。

以往研究中PRK聯(lián)合CXL主要應(yīng)用于早中期的圓錐角膜，而應(yīng)用于角膜膨隆的研究相對較少，本研究中我們采用PTK-CXL和PTK-PRK-CXL兩種聯(lián)合治療方案分別觀察了兩組角膜膨隆患者的治療效果，而且PRK程序的設(shè)計也與以往研究不同，在結(jié)果分析方面，我們除了自身手術(shù)前后對照以外，還進(jìn)行了組間的對比，進(jìn)一步評估兩種聯(lián)合治療方案的區(qū)別。本研究中，PTK作為一種去除角膜上皮的方法，我們所設(shè)置的切削厚度為50 μm，采用這一方法可以使角膜前基質(zhì)面變得光滑，進(jìn)而減少角膜膨隆患者的不規(guī)則散光，相對于傳統(tǒng)的機械法去上皮有一定優(yōu)勢。而PRK主要是在原有LASIK角膜瓣上進(jìn)行一定的屈光矯正治療，目的是為了使患者的術(shù)后UCVA得到一定程度的提高，經(jīng)過PRK治療后，殘余的屈光不正可以通過框架眼鏡或RGP來進(jìn)一步矯正。在PTK-PRK-CXL方案中，角膜瓣的厚度對于我們設(shè)定最大切削深度和擬矯正的屈光度非常重要。根據(jù)我們對中央角膜瓣厚度的測量結(jié)果，將PRK的最大切削深度設(shè)定為75 μm，切削后角膜瓣上剩余的基質(zhì)厚度設(shè)定為不小于10 μm，確保不會穿透角膜瓣而損傷原LASIK術(shù)后剩余基質(zhì)床，這與以往研究中設(shè)定的50 μm的最大切削深度不同。但是，由于角膜瓣厚度的限制，每例患者擬矯正的屈光度不同，如果屈光度較小，而且在我們設(shè)定的安全范圍內(nèi)，則完全矯正；屈光度較大的，超出安全范圍的，則部分矯正。此外，我們采用角膜地形圖引導(dǎo)的PRK進(jìn)行切削，可以在矯正屈光度的同時使角膜表面變得更規(guī)則。我們之所以考慮在角膜瓣上進(jìn)行切削，主要是因為LASIK術(shù)后角膜瓣對于角膜的抗拉強度無影響[24]。此外，在角膜瓣上進(jìn)行切削以后再進(jìn)行CXL治療，還可以誘導(dǎo)更深層的基質(zhì)膠原纖維發(fā)生交聯(lián)，因為PRK之后角膜瓣變薄，相比正常厚度的角膜瓣，交聯(lián)的作用深度更深。

本研究證實兩種聯(lián)合方案的治療效果令人滿意，患者術(shù)后的視力和屈光度均得到了一定程度的改善。在術(shù)后12個月的隨訪觀察中，兩組患者UCVA和BCVA均有明顯提高，而PTK-PRK-CXL組患者的UCVA更好。術(shù)后12個月UCVA的變化量，PTK-PRK-CXL組明顯大于PTK-CXL組，而BCVA的變化量兩組之間無明顯差異，說明使用PRK在原有LASIK角膜瓣上消除部分屈光不正，可以明顯改善患者的UCVA。屈光度的檢查結(jié)果顯示，PTK-PRK-CXL組在術(shù)后不同時間點的球鏡、柱鏡度數(shù)均明顯降低，術(shù)后12個月的變化量明顯大于PTK-CXL組。角膜地形圖結(jié)果顯示，Kmax也得到了明顯改善，術(shù)后12個月Kmax均明顯降低，兩組TCT均減少。兩組之間Kmax的變化量和TCT的變化量差別較大，我們分析認(rèn)為主要與兩個方面的因素有關(guān)：一是因為在矯正目標(biāo)屈光度時從原有LASIK角膜瓣上切削部分前基質(zhì)導(dǎo)致的角膜變平變?。涣硪环矫嬉驗榻宦?lián)發(fā)揮作用的深度在角膜基質(zhì)層的前250～350 μm，而原LASIK角膜瓣在進(jìn)行PRK治療后明顯變薄，這樣可以實現(xiàn)更深層的交聯(lián)。Kontadakis等[20]研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

角膜內(nèi)皮細(xì)胞的變化是CXL過程中需要密切關(guān)注的問題。角膜膨隆的患者角膜厚度一般較薄，關(guān)于薄角膜在交聯(lián)后ECC的變化，不同研究顯示出不同的結(jié)果。Hafezi等[25]的研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個月，ECC無明顯變化；但Kymionis等[26]的研究卻發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)隨訪12個月后，ECC明顯減少。Mooren等[27]關(guān)于人類角膜內(nèi)皮細(xì)胞的一項體外實驗證實，角膜內(nèi)皮細(xì)胞對核黃素介導(dǎo)的紫外線照射有很好的抵抗力，他們認(rèn)為即使角膜基質(zhì)厚度不足400 μm，紫外線A對角膜內(nèi)皮細(xì)胞也沒有毒性。在本研究中，角膜內(nèi)皮細(xì)胞在術(shù)后12個月完全恢復(fù)至術(shù)前水平，未發(fā)現(xiàn)ECC的丟失。交聯(lián)治療的常見并發(fā)癥還包括暫時性或永久性的haze、角膜水腫、上皮愈合延遲、無菌性基質(zhì)浸潤等，其中haze大多為暫時性的，一般術(shù)后1個月明顯，3個月穩(wěn)定，此后逐漸消退，不影響患者的術(shù)后遠(yuǎn)期視覺效果[28]。此外，我們還要注意角膜瓣的移位、溶解等角膜瓣的并發(fā)癥，采用PTK法去上皮，則可以減少角膜瓣的相關(guān)并發(fā)癥。本研究中除了角膜水腫、haze、上皮延遲愈合以外，未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥，而且隨著時間延長，這些并發(fā)癥都自行消退。

本研究結(jié)果證實，PTK-CXL與PTK-PRK-CXL均能安全有效地控制角膜膨隆的進(jìn)展，并提高患者的視功能。由于本研究樣本量少，隨訪時間較短，存在一定的局限性。對于角膜膨隆患者的治療還需要大樣本量、長期的隨訪研究。