錢思洋

摘? 要：目的：綜合評(píng)價(jià)2008—2018年我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率。方法：在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)7.0（VIP）中檢索并收集發(fā)表年限為2008年至2018年的有關(guān)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共納入35篇文獻(xiàn)，接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的合并值為5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）?？袢呙缃臃N不良反應(yīng)率2011年前后分別為11.3%和4.5%;東部和中西部分別為5.3%和7.1%;三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)分別為13.2%、25.5%和3.7%。結(jié)論：2011年后我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率大幅下降，中西部地區(qū)高于東部地區(qū)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)高于三級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院。

關(guān)鍵詞：狂犬疫苗;不良反應(yīng)率;meta分析

2018年7月15日，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)長(zhǎng)春長(zhǎng)生生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“長(zhǎng)春長(zhǎng)生”）的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)該公司在凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)過(guò)程中存在記錄造假等行為，而這距離長(zhǎng)春長(zhǎng)生被發(fā)現(xiàn)疫苗效價(jià)指標(biāo)不符合規(guī)定后不到一年，疫苗質(zhì)量安全問(wèn)題再次引起國(guó)內(nèi)外的強(qiáng)烈關(guān)注。

眾所周知，狂犬病是狂犬病毒所致的人獸共患的急性傳染病，世界衛(wèi)生組織（WTO）調(diào)查稱，每年全世界大約有4萬(wàn)狂犬病病例，其中98%都發(fā)生在亞洲，而中國(guó)是狂犬病的高發(fā)地區(qū)[1]。這種病致死率極高，目前對(duì)狂犬病缺少有效的治療手段，尤其是人患狂犬病后病死率幾乎達(dá)到100%，而接種狂犬疫苗是有效預(yù)防狂犬病的唯一方法，由于接種者的身體素質(zhì)不同，部分患者在接種狂犬疫苗的過(guò)程中會(huì)有不同程度的不良反應(yīng)。那么，這些不良反應(yīng)發(fā)生率能否間接反應(yīng)疫苗質(zhì)量？為綜合評(píng)價(jià)我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率，本文系統(tǒng)檢索了已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用meta分析估計(jì)我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率，并采用亞組分析不同時(shí)間、地區(qū)、機(jī)構(gòu)之間的差異，以此為探究接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的原因提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

以“狂犬疫苗”、“不良反應(yīng)”、“副作用”、“異常反應(yīng)”、“變態(tài)反應(yīng)”為檢索詞，在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfangdata）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)7.0（VIP）中進(jìn)行檢索。以萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為主題：（狂犬疫苗）*（題名或關(guān)鍵詞：（不良反應(yīng)）+題名或關(guān)鍵詞：（異常反應(yīng)）+題名或關(guān)鍵詞：（變態(tài)反應(yīng)）+題名或關(guān)鍵詞：（副作用））。收集有關(guān)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的相關(guān)文獻(xiàn)，最后檢索日期為2018年8月10日。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究類型為觀察性研究;②文獻(xiàn)中給出接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率或者給出可以間接計(jì)算不良反應(yīng)率的數(shù)據(jù);③文中有明確的樣本數(shù)且樣本均符合接種狂犬疫苗標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為特殊群體（如兒童或老人等）;②數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤或不能提供完整信息的文獻(xiàn);③在接種狂犬疫苗過(guò)程中進(jìn)行過(guò)特殊的護(hù)理干預(yù)等人為措施的文獻(xiàn);④與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn);⑤重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀文章題目、摘要、關(guān)鍵詞等初步篩選步驟。然后對(duì)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，按照排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選。全程由兩名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行，存在爭(zhēng)議時(shí)征求第三名研究人員意見(jiàn)，最后達(dá)成一致。數(shù)據(jù)提取過(guò)程也由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，從最終納入的文獻(xiàn)中錄入第一作者、研究時(shí)間、樣本數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率等數(shù)據(jù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文選取美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量與研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該標(biāo)準(zhǔn)共有11個(gè)條目，分別從研究對(duì)象、文獻(xiàn)質(zhì)量以及數(shù)據(jù)處理等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分范圍在0—22分，用“是”、“否”和“不知道”回答，分值分別為2分、0分、1分，得分越高，表明文獻(xiàn)質(zhì)量越好，根據(jù)分值大小來(lái)判斷相關(guān)文獻(xiàn)的總體質(zhì)量。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成，不一致的地方則由第三方專業(yè)人員經(jīng)過(guò)討論后確定。

1.5數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

本文選用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)信息管理，通過(guò)Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如果從異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果中得出P>0.1和I2<50%，便可以認(rèn)為這些研究之間具有同質(zhì)性，即采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行進(jìn)一步分析;反之，則認(rèn)為各研究之間存在異質(zhì)性，即采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本特征

共檢索到文獻(xiàn)335篇，最終納入文獻(xiàn)35篇，總樣本數(shù)117686例，不同研究樣本量相差較大，范圍在80—46212之間，中位數(shù)為800人。文獻(xiàn)搜索流程如下：共檢索了335篇文獻(xiàn)，排除了2008年以前的、無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)率的非觀察性研究的文獻(xiàn)之后得到最終結(jié)果35篇 文獻(xiàn)。

根據(jù)AHRQ對(duì)最終納入的35篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，質(zhì)量評(píng)價(jià)得分最高為18分，最低為6分，平均質(zhì)量得分為10.8分，其中 4篇6分，3篇7分，4篇8分，1篇9分，4篇10分，3篇11分，6篇12分，1篇13分，5篇14分，1篇15分，2篇16分，1篇18分。主要失分條目為AHRQ橫斷面質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的第二條：未列出暴露組或非暴露組的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、第四條：數(shù)據(jù)來(lái)源是人群但研究對(duì)象不連續(xù)，第七條：未解釋排除分析的任何患者的理由，以及第九條：未解釋分析中如何處理缺失數(shù)據(jù)等。最終納入的文獻(xiàn)部分一般特征見(jiàn)表1。

2.2合并效應(yīng)值和森林圖

對(duì)納入的35篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究之間存在較大的異質(zhì)性（=3781.39，P<0.10，I2=99.1%），所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。合并效應(yīng)值結(jié)果顯示，我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率為5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）。

2.3亞組分析

按照文獻(xiàn)中收集的接種狂犬疫苗的時(shí)間（2011年前后）、研究地區(qū)（東、中西部）、機(jī)構(gòu)類別（三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院、基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)）三類指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，如表2所示，各亞組均存在較高的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。

分析結(jié)果顯示，2011年及以前，我國(guó)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的合并值為10.5%（95%CI=7.8%～13.2%），明顯高于2011年以后接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的合并值4.7%（95%CI=4.3%～5.2%）;東部地區(qū)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率的合并值為5.30%（95%CI=4.4%～6.1%），低于中西部地區(qū)7.10%（95%CI=6.4%～7.8%）;從機(jī)構(gòu)類別上來(lái)看，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率合并值為3.7%（95%CI=3.3%～4.1%）低于二級(jí)醫(yī)院25.50%（95%CI=0.4%～50.6%）和三級(jí)醫(yī)院13.2%（95%CI=10.9%～15.5%）。

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

去除4篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分最低為6分的文獻(xiàn)，計(jì)算合并效應(yīng)值，得出接種狂犬疫苗的合并不良反應(yīng)率為6.6%（95%CI=6.0%～7.1%），與去除前相比上升1個(gè)百分點(diǎn)，結(jié)果顯示對(duì)初始合并率的結(jié)果影響較小。將35篇文獻(xiàn)進(jìn)行Egger法檢測(cè)，Egger法檢測(cè)表中Bias一行中顯示P>|t|=0.00，P值小于0.05，提示本結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚。

3討論

3.1 2011年后接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率大幅下降

亞組分析結(jié)果顯示，2011年后接種狂犬疫苗的不良反應(yīng)率明顯低于2011年以前，下降了5.8個(gè)百分點(diǎn)。2011年底，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)展改革委等部門(mén)疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃的通知》，明確提出要完善接種統(tǒng)計(jì)和異常反應(yīng)報(bào)告制度，開(kāi)展疫苗接種效果和安全性評(píng)價(jià)，健全疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，建立完善預(yù)防接種異常反應(yīng)補(bǔ)償機(jī)制。接種狂犬疫苗的不良反應(yīng)率下降可能與該政策的出臺(tái)有一定關(guān)系。

3.2中西部地區(qū)狂犬疫苗接種的不良反應(yīng)率相對(duì)較高

亞組分析結(jié)果顯示，中西部地區(qū)接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率相對(duì)較高，達(dá)到7.1%，略高于東部地區(qū)的5.3%，這可能與中西部地區(qū)整體醫(yī)療水平較低，疫苗質(zhì)量監(jiān)管力度不夠和接種效果監(jiān)測(cè)不全面有一定的關(guān)系。應(yīng)該進(jìn)一步加強(qiáng)中西部地區(qū)疫苗的監(jiān)管工作，提高疫苗質(zhì)量，同時(shí)應(yīng)該加大接種狂犬疫苗相關(guān)知識(shí)的宣傳力度，提高公眾的認(rèn)知度。

3.3基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)接種狂犬疫苗的不良反應(yīng)率低于二級(jí)醫(yī)院和三級(jí)醫(yī)院

根據(jù)亞組分析結(jié)果可以得出，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)接種狂犬疫苗的不良反應(yīng)率為3.7%，明顯低于二級(jí)醫(yī)院（25.5%）和三級(jí)醫(yī)院（13.2%）接種狂犬疫苗的不良反應(yīng)率。結(jié)合實(shí)際情況來(lái)看，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的狂犬疫苗使用率比較高，大多數(shù)民眾均選擇在就近的狂犬病暴露收治門(mén)診接種狂犬疫苗。區(qū)級(jí)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)是區(qū)域公共衛(wèi)生尤其是疫苗接種項(xiàng)目的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)，二三級(jí)醫(yī)院接種狂犬疫苗不良反應(yīng)率明顯高于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的不良反應(yīng)率，提示區(qū)級(jí)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)對(duì)二三級(jí)醫(yī)院疫苗接種的質(zhì)量監(jiān)管力度不夠，可能與醫(yī)療機(jī)構(gòu)條塊分割的行政管理體制有關(guān)，具體原因還有待進(jìn)一步的深入研究。

本次分析參照meta分析方法學(xué)質(zhì)量量表AM—STAR進(jìn)行，嚴(yán)格進(jìn)行文獻(xiàn)的納入及排除，同時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性結(jié)果進(jìn)行了亞組分析和敏感性分析，得出的結(jié)論較為可靠。本研究的不足之處在于：①搜索到的文獻(xiàn)中，按照不同疫苗來(lái)源和接種程序進(jìn)行研究的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量十分有限，無(wú)法對(duì)疫苗來(lái)源進(jìn)行更深入全面的亞組分析;②納入文獻(xiàn)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究較多，高于三級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院的研究，對(duì)meta分析的結(jié)果有一定的影響;③并未收集到未發(fā)表的文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)，還存在一定的發(fā)表偏倚。

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