呂文倩 陸 進(jìn)

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽蚌埠 233040；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院組織移植安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽蚌埠 233003

卵巢癌（ovarian cancer，OV）是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。雖然早期發(fā)現(xiàn)和早治療對患者預(yù)后較好，但絕大部分患者被診斷出已屬晚期，5年生存率低于40%[1]。卵巢癌易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且對傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生耐受[2]。因此，必須研究一種集診斷和治療于一體的新方法，才能更好的預(yù)防、診斷和治療卵巢癌，降低卵巢癌患者死亡率，提高生存質(zhì)量。

PXDN（Peroxidasin）一種含血紅素的過氧化物酶，位于細(xì)胞外基質(zhì)，參與細(xì)胞外基質(zhì)的形成[3]。因此，有研究報道PXDN可能參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，在腫瘤的形成過程中發(fā)揮重要作用[4]。學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PXDN在卵巢癌高表達(dá)，并且對患者生存預(yù)后不利，但PXDN高表達(dá)的卵巢癌患者對吉西他濱（Gemcitabine）化療藥物的療效少有報道[5]。因此，研究分析吉西他濱治療PXDN高表達(dá)卵巢癌患者的生存預(yù)后情況，為臨床提供診斷和治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 材料

PXDN在卵巢癌組織中的表達(dá)情況分析利用Tumorsurvival（http：//tumorsurvival.org/index.html）數(shù)據(jù)庫；PXDN以及吉西他濱（Gemcitabine）治療PXDN高表達(dá)組的卵巢癌患者總體生存（Overall survival，OS）和無進(jìn)展生存（Progressionfree survival，PFS）分析采用Kaplan-Meier Plotter（http：//kmplot.com/analysis/）數(shù)據(jù)庫。兩個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均來自TCGA，數(shù)據(jù)來源一致。此外，數(shù)據(jù)庫的樣本量大，標(biāo)準(zhǔn)化程度和可信度高，結(jié)果經(jīng)過實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，可信度高。但是，由于檢測技術(shù)、地域以及種族差異，可能存在一定的誤差，還需具體對待。

1.2 分析方法

1.2.1 Tumorsurvival數(shù)據(jù)庫分析方法 （1）選擇卵巢癌數(shù)據(jù)集：TCGA-OV；（2）輸入基因型號：PXDN；（3）選擇PXDN在OV組織中的表達(dá)圖。

1.2.2 Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫分析方法 （1）選擇卵巢癌數(shù)據(jù)集：OV；（2）輸入基因型號：PXDN；（3）選擇生存分析類型：OS/PFS以及OS-Gemcitabine/PFS-Gemcitabine；（4）下載相應(yīng)的生存曲線圖。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用雙側(cè)T檢驗(yàn)分析PXDN在高低表達(dá)兩組數(shù)據(jù)間的差異；Kaplan-Meier在線工具繪制PXDN在高低表達(dá)患者中的生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較PXDN低表達(dá)和高表達(dá)患者的生存差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PXDN在卵巢癌組織中的表達(dá)

分析結(jié)果顯示PXDN在卵巢癌組織比癌旁組織表達(dá)增高，見圖1。

圖1 PXDN在卵巢癌組織中的表達(dá)

2.2 PXDN對卵巢癌患者生存預(yù)后意義

PXDN在卵巢癌組織中高表達(dá)，顯著縮短卵巢癌患者的OS和PFS，不利于卵巢癌患者的OS和PFS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 PXDN表達(dá)與卵巢患者的OS和PFS的關(guān)系（左：OS；右：PFS）

2.3 吉西他濱治療PXDN高表達(dá)卵巢癌患者的生存預(yù)后意義

吉西他濱用于治療PXDN高表達(dá)的卵巢癌患者，對延長患者的OS無顯著作用（P＞0.05），但可顯著延長患者的PFS（P＜0.05），見圖3。

圖3 吉西他濱治療PXDN高表達(dá)卵巢癌患者的療效（左：OS；右：PFS）

3 討論

卵巢癌因其惡性度高，首選手術(shù)和術(shù)后聯(lián)合化療。目前，治療卵巢癌的一線化療藥物是紫杉醇與鉑類藥物，但是聯(lián)合方案的毒副作用大，而且易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，治療效果不佳，基本上已被舍棄[6-8]。因此，目前急需要尋找一種治療效果好、毒副作用少和不良反應(yīng)小的化療藥物。有學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]注射用鹽酸吉西他濱可逆轉(zhuǎn)卵巢癌對多種化療藥物的耐藥性，而且不良反應(yīng)少，還可與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌的治療，在臨床得到廣泛應(yīng)用。

吉西他濱是阿糖胞苷類似物，目前已經(jīng)成為抗腫瘤治療的焦點(diǎn)。其主要對腫瘤細(xì)胞DNA合成期和G1期起作用[10]，臨床上已經(jīng)用于治療胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及乳腺癌[11-13]，且吉西他濱可與其他化療藥物聯(lián)合用于治療多種晚期復(fù)發(fā)性腫瘤，效果顯著。

研究發(fā)現(xiàn)，PXDN在卵巢癌中表達(dá)增高，并且明顯縮短卵巢癌患者的總體生存和無進(jìn)展生存，不利于卵巢癌患者的總體生存和無進(jìn)展生存，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[5]，通過敲除卵巢癌HEY細(xì)胞中PXDN，可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，而且使得PI3K/Akt信號通路中的幾種關(guān)鍵蛋白磷酸化的表達(dá)水平明顯減少；而PI3K/Akt信號通路的激活被認(rèn)為是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在癌細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)移和侵襲過程中起到重要作用。因此，可以推斷PXDN可能通過調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的活性來促進(jìn)增殖。所以，PXDN可能在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用，是一種癌基因，可成為卵巢癌治療的靶基因。

吉西他濱治療PXDN高表達(dá)的卵巢癌患者，對其總體生存預(yù)后起到一定的作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而對其無進(jìn)展生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可明顯延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期。這一結(jié)果說明吉西他濱對延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存是有利的。有文獻(xiàn)報道吉西他濱與其他化療藥物（長春瑞濱、奧沙利鉑、紫衫醇以及奈達(dá)鉑等）聯(lián)合應(yīng)用可顯著延長卵巢癌患者的總體生存預(yù)后[14-17]。此外，有學(xué)者[18]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱可提高小鼠抗腫瘤免疫能力，降低腫瘤細(xì)胞活性，并認(rèn)為吉西他濱可作為卵巢癌免疫治療干預(yù)措施。因此，吉西他濱可能是通過提高卵巢癌患者的抗腫瘤免疫能力，從而提高患者的無進(jìn)展生存預(yù)后。

總之，通過分析發(fā)現(xiàn)吉西他濱對延長PXDN高表達(dá)卵巢癌患者的無進(jìn)展生存預(yù)后有利，PXDN可能是卵巢癌基因治療的靶點(diǎn)。但是，這只是一種分析結(jié)果，還需要臨床驗(yàn)證，以便更準(zhǔn)確的為臨床提供指導(dǎo)。