潘 超，劉勤社，師小亞，雷 菲，趙明君

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指各種器質(zhì)性和(或)功能性的心臟病，進展到終末期時所表現(xiàn)出來的一組臨床綜合征[1]，屬于心血管系統(tǒng)的危重癥，嚴(yán)重影響著病人的生活質(zhì)量，其在我國的病死率逐年上升[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然在改善慢性心力衰竭病人臨床癥狀方面有一定優(yōu)勢，但部分病人在用藥同時易出現(xiàn)藥物抵抗和副作用，這就為后續(xù)的治療帶來新的挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)在治療慢性心力衰竭中，著重從整體觀和辨證論治把握，因此，具有一定的優(yōu)勢空間。查閱古代文獻發(fā)現(xiàn)，早在《備急千金要方》中便記載“心衰 ”一名，言：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”。按其相應(yīng)的臨床表現(xiàn)可歸為“心水”“心脹”等范疇，如《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 ：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”。在病機方面，《靈樞·經(jīng)脈》又有：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”之說。張仲景不僅繼承了前人之心氣虛則瘀的理論，而且還在《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 中創(chuàng)新性地提出：“血不利則為水”新觀點。基于此，本研究對補氣活血利水中藥治療慢性心力衰竭的研究進行Meta分析，以挖掘整理相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，評價其有效性與安全性，以期為中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭提供更有利的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；公開發(fā)表的研究，且各研究間均衡性好，有可比性；研究對象：確診為慢性心力衰竭病人(以《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]為診斷標(biāo)準(zhǔn))；干預(yù)措施：對照組予以常規(guī)抗心力衰竭西藥治療(包括強心、擴張血管、利尿等西藥)，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用補氣活血利水類中醫(yī)藥(包括自擬方、經(jīng)驗方、中成藥以及中藥合劑等)；觀察指標(biāo)：臨床療效、6 min步行試驗(6-minute walking test，6MWT)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血漿N-末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、二尖瓣血流速度峰值比等指標(biāo)；病人知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 細胞、動物實驗；研究設(shè)計方案不當(dāng)，或不嚴(yán)謹；文獻尚未公開發(fā)表；診斷為非慢性心力衰竭病人；對照組予以中醫(yī)藥治療者。

1.3 文獻質(zhì)量評估

1.3.1 質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，對所納入的隨機對照試驗進行評價。主要有7個項目：選擇偏倚(包括隨機序列、分配隱藏)、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。

1.3.2 質(zhì)量評分 對所納入的RCT，使用Cochrane系統(tǒng)評價方法Jadad評分法[3]進行質(zhì)量評分：1～3分為低質(zhì)量；4～5分為中等質(zhì)量；6～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行整合處理，相關(guān)指標(biāo)予以森林圖進行直觀展示，并結(jié)合漏斗圖來描繪是否存在偏倚。采用比值比(odds ratio，OR)/ 相對危險度(relative risk，RR)分析二分類變量；若為連續(xù)性變量則采用均方差(mean difference，MD)；二者均采用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示各效應(yīng)量。對各組間是否存在異質(zhì)性采用I2檢驗進行判斷，若各研究間(P> 0.10，I2 <50%)，證明異質(zhì)性較小，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；若各研究間(P<0.10，I2 >50%)，證明異質(zhì)性較大，Meta分析采用隨機效應(yīng)模型。假設(shè)檢驗P< 0.05，則證明各組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。針對個別指標(biāo)，當(dāng)研究文獻數(shù)量超過10篇時，可結(jié)合漏斗圖來判斷數(shù)據(jù)是否存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出文獻1 846篇，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對其進行篩選。通過閱讀摘要篩選出208篇，進一步精讀文獻，再次將不符合納入觀察指標(biāo)的文獻剔除，最終將32篇[4-35]文獻納入本研究中，且均為中文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻的基本特征 所納入的32篇文獻，按照Jadad質(zhì)量評分法評分，高質(zhì)量文獻1篇，中質(zhì)量文獻4篇，27篇為低質(zhì)量文獻。總計納入研究對象3 188 例，其中試驗組1 628例，對照組1 560例。最大樣本量為138例，最小樣本量為25例。詳見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 所有納入的研究均提到了采用隨機方法進行分組，其中有3項[18，24，29]研究按診療順序進行分組，故方法不妥；2項[11，34]研究分別采用了單盲、雙盲，但具體實施方法未予以說明；有3項[7，13，34]研究出現(xiàn)了失訪與脫落事件，其中2項[7，34]研究給出了原因，均是由于病人的依從性較差導(dǎo)致的；納入的32項研究中除1項[34]研究描述了分配隱藏，其余研究均未指出；所有研究均未說明是否采用盲法對結(jié)局進行評估；對研究報告偏倚以及其他偏倚來源均不清楚。因此，將采用風(fēng)險偏倚評估工具對所納入的研究進行質(zhì)量評價。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

本次研究表明，湖南在實施可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略進程中有兩個問題需待解決：（1）省會城市提速發(fā)展的同時，如何兼顧周邊、輻射帶動全省地區(qū)國民經(jīng)濟協(xié)調(diào)與平衡發(fā)展問題；（2）加速地區(qū)國民經(jīng)濟發(fā)展和城鎮(zhèn)化建設(shè)的同時，如何保護土地資源（耕地）存量、并提高土地資源質(zhì)量的問題。

2.4.1 臨床療效總有效率比較 納入文獻中共有23項[4-8，10，12-14，16，18-19，21-22，24-29，31-33]研究進行了臨床療效總有效率的判定，總計2 047例，其中試驗組1 048例，對照組999例。結(jié)果顯示：①各研究之間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，因此，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[OR=3.61，95%CI(2.78，4.68)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組在改善臨床療效方面優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

2.4.2 左室射血分數(shù) 共有23項[4-22，31-33，35]研究報道了治療后左室射血分數(shù)情況，總計2 041例，其中試驗組1 025例，對照組1 016例。 結(jié)果顯示：①各研究之間具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD= 5.87，95%CI(4.43，7.31)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組在提高左室射血分數(shù)方面優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組左室射血分數(shù)水平比較的森林圖

2.4.3 血漿N-末端腦利鈉肽前體 共有13項[4-9，11，17，19 -20，22 -23，35]研究報道了治療后血漿N-末端腦利鈉肽前體情況，總計1 127例，其中試驗組566例，對照組561例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，因此，分析采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=-231.28，95%CI(-308.56，-154.00)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即補氣活血利水中藥在降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平方面優(yōu)于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組血漿N-末端腦利鈉肽前體水平比較的森林圖

2.4.4 6 min步行試驗距離 納入文獻中共有16項[4-6，8-9，11，13，19，22-23，25，29-32，34]研究報道了治療后6 min步行試驗距離改善情況，總計1 856例，其中試驗組946例，對照組910例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，因此，分析采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=64.18，95%CI(39.57，88.80)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組在改善6 min步行試驗距離效果方面優(yōu)于對照組。詳見圖6。

2.4.5 左室舒張末期內(nèi)徑 納入文獻中共有12項[4-5，7，9，12，14，19-20，22，29，31，35]研究報道了治療后左室舒張末期內(nèi)徑改善情況，總計1 091例，其中試驗組553例，對照組538例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，分析采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=-3.98，95%CI(-5.40，-2.56)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組在改善左室舒張末期內(nèi)徑方面優(yōu)于對照組。詳見圖7。

2.4.6 二尖瓣血流速度峰值比 共有4項[10，13，32-33]研究報道了治療后二尖瓣血流速度峰值比增加情況，總計373例，其中試驗組188例，對照組185例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P=0.000 8，I2=82%)，因此，分析采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD= 0.26，95%CI(0.12，0.40)，P=0.000 4]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組在增加二尖瓣血流速度峰值比方面優(yōu)于對照組。詳見圖8。

圖6 兩組6 min步行試驗距離水平比較的森林圖

圖7 兩組左室舒張末期內(nèi)徑水平比較的森林圖

圖8 兩組二尖瓣血流速度峰值比水平比較的森林圖

2.5 不良反應(yīng)與安全性 在所納入的32項研究中，報道不良反應(yīng)的有2項[31，35]研究，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、視物模糊。記錄無不良反應(yīng)的有7項[5-6，8-9，15，22，25]研究，有1項[34]研究報道了不良反應(yīng)，但未具體說明，其余研究均未記錄不良反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人僅占極少部分，且可自行緩解，不需特殊處理。說明了補氣活血利水中藥在治療慢性心力衰竭方面具有可靠的安全性。

2.6 納入文獻發(fā)表偏倚分析 對各項研究指標(biāo)中涉及左室舒張末期內(nèi)徑和臨床療效總有效率的文獻分別繪制漏斗圖進行偏倚風(fēng)險評估。結(jié)果表明：漏斗圖大部分分布較為對稱，但其中少部分對稱性較差，這可能與納入研究的文獻數(shù)量有限相關(guān)，因此，不能完全排除存在發(fā)表偏倚的可能性。2項指標(biāo)所納入的文獻數(shù)量均超過10篇，存在少部分偏倚。詳見圖9、圖10。

圖9 左室舒張末期內(nèi)徑發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖10 臨床療效總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

慢性心力衰竭是一種進行性衰弱的心血管疾病，其特征是病人的運動耐力持續(xù)減少和病情急性加重，常導(dǎo)致病人反復(fù)住院[36]，對其如何防治已然成為當(dāng)今臨床研究的熱點[37]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認為慢性心力衰竭發(fā)生的基本機制是心肌重構(gòu)，而在其進展過程中細胞因子凋亡和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂是引起心室重構(gòu)的主要原因[38-39]。因此，對慢性心力衰竭最重要的治療措施是通過調(diào)控心力衰竭的代償機制，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，抑制心肌肥厚，阻止和(或)逆轉(zhuǎn)心肌重塑，以改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀[40]。其療效雖立竿見影，但卻不持久，且長時間應(yīng)用西藥，病人易出現(xiàn)耐藥性(如利尿劑抵抗現(xiàn)象)[41]，病情容易反復(fù)。

近年來，中醫(yī)藥辨證治療已成為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭疾病中的一種基礎(chǔ)模式[42]，在西醫(yī)治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)上配以中醫(yī)藥治療，病人可明顯獲益[43]。中醫(yī)藥在治療慢性心力衰竭上強調(diào)整體觀、辨證論治和個體化治療。其臨床分型大致分為3種：陽氣虧虛、血瘀水停證；氣虛血瘀證；氣陰兩虛證[44]，通過標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，從而達到延緩病情進展、改善預(yù)后等治療目的，且不良反應(yīng)小。

本Meta分析共篩選了32項研究，對其中涉及的臨床療效、左室射血分數(shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣血流速度峰值比、血漿N-末端腦利鈉肽前體、6 min步行試驗等指標(biāo)進行了評價。對納入的所有文獻，均采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行風(fēng)險評估。其中只有2項[11，34]研究采用了盲法，1項[34]研究采用了分配隱藏，3項[18，24，29]研究在分組時按照診療順序進行分組，這可能會對研究結(jié)果造成一定影響。Meta分析結(jié)果表明：補氣活血利水中藥聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭，可明顯改善臨床療效，提高左室射血分數(shù)，降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平，增加6 min步行距離，改善左室舒張末期內(nèi)徑，增加二尖瓣血流速度峰值比。以上結(jié)果均證明了慢性心力衰竭病人在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用補氣活血利水中藥，能進一步改善病人的癥狀及相應(yīng)體征，從而提高病人的生活質(zhì)量。在安全性方面，有2項[31，35]研究報道了病人在服藥期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、視力模糊等，但由于其出現(xiàn)在極少部分病人中，且兩組均出現(xiàn)，經(jīng)一般處理或療程結(jié)束后可自行緩解，說明可能與病人的本身體質(zhì)有關(guān)，從而反映了中藥治療的相對安全性較好。

納入本Meta分析的文獻均為中文文獻，缺乏相應(yīng)的英文文獻，而且總體質(zhì)量偏低，從而不可避免使得研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，因此，未來對于該指標(biāo)的評價需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)支撐。另外，部分研究存在隨機、施盲、分配隱藏等方法學(xué)問題，使得分析結(jié)果出現(xiàn)一定偏倚。因此，日后在對慢性心力衰竭病人的臨床療效判定中可進一步增加更多的觀察指標(biāo)，如心臟磁共振成像、心肺運動試驗、生活質(zhì)量評估量表、基因檢測等，可從多角度、多方面對病人的身體狀況進行整體評價。同時，在進行臨床研究時，不應(yīng)過于局限，要盡量采用多中心、大樣本臨床研究挖掘更為可靠的數(shù)據(jù)，進一步證明中醫(yī)藥在治療慢性病中的強大優(yōu)勢。