周宏稷，安 毅

腦血管病(腦卒中)是我國(guó)第一大致死性疾病，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘和高死亡率的特點(diǎn)。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)作為最常見的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%，其年病死率可達(dá)14.4%～ 15.4%，致殘疾率為33.4%～33.8%[1]。ACI是由于大腦部分動(dòng)脈供血突然閉塞，而表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺失。因此，積極開通閉塞血管、充分建立側(cè)支循環(huán)、維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能的穩(wěn)定性等是治療急性腦血管病、改善預(yù)后的主要手段。中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)治療ACI的特色方法，效果顯著。谷紅注射液作為包含乙酰谷酰胺和中藥紅花提取物的復(fù)方制劑，在臨床應(yīng)用于治療ACI已經(jīng)多年，其療效已得到許多臨床與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。 本研究對(duì)谷紅注射液治療ACI的療效進(jìn)行Meta分析，以明確谷紅注射液治療ACI的臨床效果，為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：收集各數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年10月28日國(guó)內(nèi)外關(guān)于谷紅注射液治療ACI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)。②研究對(duì)象：所有入選病人均診斷為ACI，且符合《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)過腦CT或核磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)。③干預(yù)措施：納入研究的對(duì)照組病人均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、降顱腦壓、改善腦代謝、控制血糖及調(diào)血脂等治療。谷紅注射液組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用谷紅注射液治療。

1.1.2 結(jié)局指標(biāo) 必須包括以下兩方面之一。 ①治療14 d后神經(jīng)功能缺損改善情況：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；②血液流變學(xué)指標(biāo)：全血高切黏度、血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①基礎(chǔ)類研究、綜述、會(huì)議報(bào)道、個(gè)案分析等；②重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文的文獻(xiàn)；③試驗(yàn)數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④未設(shè)置對(duì)照組的描述性臨床試驗(yàn)；⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)，臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science Core Collection及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年10月28日，由于不同數(shù)據(jù)庫存在差別，檢索策略有些不同。英文數(shù)據(jù)庫采用主題詞進(jìn)行檢索，如：“Guhong injection”“ischemic stroke”“brain infraction”“cerebral ischemia”；中文檢索以SU=(‘腦梗死’+‘腦缺血’+‘腦卒中’)AND‘谷紅注射液’為專業(yè)檢索式檢索CNKI，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，如：“谷紅注射液”“腦梗死”“腦卒中”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”檢索萬方數(shù)據(jù)庫、VIP等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 首先完成對(duì)重復(fù)文獻(xiàn)的剔除，之后由兩名研究者依據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選合格文獻(xiàn)，然后進(jìn)行交叉性核對(duì)檢查，若兩名研究者提取資料有分歧，則由第3名研究者參與討論評(píng)定。應(yīng)用改良后的Jadad 量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]，從4方面完成對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)化隱藏；②隨機(jī)序列的產(chǎn)生；③盲法；④撤出與退出。并以此為依據(jù)分析判斷納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 Review Manager 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以均方差(MD)表示連續(xù)型變量資料，以95%置信區(qū)間(CI)表示各種效應(yīng)，使用I2對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。當(dāng)P>0.1且I2≤50%，反映了相關(guān)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低；當(dāng)不存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理。并通過Z檢驗(yàn)對(duì)得到的P值進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P<0.05，則認(rèn)為Meta分析中合并的效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相反，則無意義。應(yīng)用傘形圖對(duì)是否存在發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程 通過數(shù)據(jù)庫引擎搜索，初篩出文獻(xiàn)130篇，應(yīng)用EndNote剔除重復(fù)文獻(xiàn)，獲得65篇。通過閱讀標(biāo)題、摘要、瀏覽全文，獲得14篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)12篇[3-14]。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 最終納入12篇文獻(xiàn)[3-14]，累計(jì)病人1 403例，谷紅注射液組711例，對(duì)照組692例。將納入評(píng)價(jià)的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評(píng)分，文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估見表1。由于Jadad評(píng)分過度強(qiáng)調(diào)盲法，而納入研究的文獻(xiàn)較少提及隨機(jī)序列的隱藏、盲法的實(shí)施；且本藥物顏色為黃紅色，臨床不易實(shí)現(xiàn)雙盲和分配隱藏；加之研究時(shí)間為2周，基本上在院治療不會(huì)出現(xiàn)失訪，故納入文獻(xiàn)較少提及失訪。因此，導(dǎo)致納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NIHSS 評(píng)分

2.3.1.1 Meta分析 納入研究的文獻(xiàn)中有10項(xiàng)研究[3-8，10-11，13-14]在應(yīng)用谷紅注射液治療后進(jìn)行了NIHSS評(píng)分。由于研究總體間存在較高的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，根據(jù)對(duì)照組采取的額外治療措施不同，分為8個(gè)亞組對(duì)其進(jìn)行分析。詳見圖2。

谷紅注射液與常規(guī)治療[3，7，11]：谷紅注射液與常規(guī)治療比較發(fā)現(xiàn)，研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.92，95%Cl(-2.63，-1.21)，P<0.000 01]。谷紅注射液與奧扎格雷[4]：與奧扎格雷的治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.82，95%Cl(-8.63，-3.01)，P<0.000 1]。谷紅注射液與丁苯酞[5]：與丁苯酞治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.49，95%Cl(-7.72，-5.26)，P<0.000 01]。谷紅注射液與川芎嗪[14]：與川芎嗪治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.75，95%Cl(-6.53，-0.97)，P=0.008]。谷紅注射液與丹參粉針[6]：與丹參粉針的治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.70，95%Cl(-8.62，-0.78)，P=0.02]。谷紅注射液與丹參川芎嗪[10]：與丹參川芎嗪的治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.54，95%Cl(-18.99，1.91)，P=0.11]。谷紅注射液與血栓通[8]：與血栓通的治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.40，95%Cl(-7.76，-5.04)，P<0.000 01]。谷紅注射液與脈絡(luò)寧[13]：與脈絡(luò)寧的治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.80，95%Cl(-3.75，-1.85)，P<0.000 01]。

NIHSS評(píng)分的Meta分析結(jié)果顯示：谷紅注射液組治療ACI的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.14，95%CI(-5.63，-2.65)，P<0.000 01]。

2.3.1.2 異質(zhì)性分析 將上述亞組再次進(jìn)行分組分析，將對(duì)照組分為單純常規(guī)治療對(duì)照組和常規(guī)治療加額外治療對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性降低，單純常規(guī)治療對(duì)照藥組見圖2，額外藥物治療對(duì)照組見圖3。表明其異質(zhì)性是由于對(duì)照組除常規(guī)治療外還存在額外藥物治療所導(dǎo)致。

2.3.1.3 谷紅注射液療效的敏感性分析 將10條文獻(xiàn)逐個(gè)排查分析，并且按照異質(zhì)性對(duì)亞組進(jìn)行異質(zhì)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未發(fā)生大幅變化，表示此結(jié)論可信度較高，谷紅注射液組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.1.4 偏倚分析 使用漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)NIHSS進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示較為對(duì)稱，表示發(fā)表文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖4。

圖2 兩組NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)療效的森林圖

圖3 谷紅注射注組與常規(guī)+額外治療組療效比較的Meta分析

圖4 NIHSS評(píng)分文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.2 全血高切比黏度

2.3.2.1 Meta分析 納入研究的文獻(xiàn)中共有6篇[3-5，7，9，12]報(bào)道了全血高切比黏度，各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。詳見圖5。結(jié)果顯示：谷紅注射液組與對(duì)照組治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.96，95%CI(-1.27，-0.65)，P<0.000 01]。

圖5 兩組對(duì)全血高切比黏度影響的森林圖

2.3.2.2 異質(zhì)性分析 對(duì)文獻(xiàn)逐一排查，并進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)李運(yùn)鵬等[5]對(duì)統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生較大的異質(zhì)性。對(duì)異質(zhì)性較高的文獻(xiàn)[5]進(jìn)行剔除并進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果并沒有受到逆轉(zhuǎn)及較大影響，證明結(jié)果穩(wěn)定，可信度較高。詳見圖6。

2.3.2.3 偏倚分析 相對(duì)于對(duì)照組，谷紅注射液組的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。因此，表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性的文獻(xiàn)存在一定偏倚性。詳見圖7。

圖6 兩組對(duì)全血高切比黏度影響的異質(zhì)性分析

圖7 兩組對(duì)全血高切比黏度影響的漏斗圖

2.3.3 血細(xì)胞比容與紅細(xì)胞比容的Meta分析 納入

研究的文獻(xiàn)中共有5篇文獻(xiàn)[4-5，7，9，12]報(bào)道了谷紅注射液治療對(duì)病人的血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容的影響，其中血細(xì)胞比容2篇[4-5]，紅細(xì)胞比容3篇[7，9，12]。由于紅細(xì)胞比容與血細(xì)胞比容對(duì)于評(píng)價(jià)腦梗死臨床意義基本相同以及數(shù)值差別基本可以忽略，故5篇加在一起納入分析，并采取亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究組間存在明顯異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。詳見圖8。與對(duì)照組比較，谷紅注射液組對(duì)血細(xì)胞或紅細(xì)胞比容的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.19，95%Cl(-6.62，-1.76)，P<0.000 01]。漏斗圖(見圖9)顯示對(duì)于此類文獻(xiàn)不存在明顯發(fā)表偏倚。

圖8 兩組對(duì)血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容影響的森林圖

圖9 兩組對(duì)血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容影響的漏斗圖

3 討 論

谷紅注射液作為一種新型的乙酰谷酰胺和紅花提取物組成的復(fù)方制劑，兼具中西醫(yī)結(jié)合的治療特點(diǎn)，具有抗凝、抗血栓、改善微循環(huán)、抗氧自由基等功效[15]。其中乙酰谷酰胺經(jīng)腦部可代謝為γ-氨基丁酸和谷氨酸，起到改善神經(jīng)細(xì)胞代謝、改善腦功能等作用，在腦缺血和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中有著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。紅花是治療中風(fēng)的常用藥物，紅花提取物主要包含紅花苷類和紅花黃色素成分，其中羥基紅花黃色素A是最主要的水溶性成分，對(duì)腦缺血再灌注損傷具有良好的抗炎作用[16]。也有研究證實(shí)紅花黃色素有抗血栓和降血脂作用[17]。

本研究共納入12篇相關(guān)文獻(xiàn)且均為RCTs。其中包含涉及NHISS評(píng)分10篇，納入病例1 207例；全血高切比黏度6篇，納入病例548例；血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容5篇，共納入病例488例。分別對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果顯示，ACI病人應(yīng)用谷紅注射液治療2周后表現(xiàn)出較好的臨床效果，且能改善全血高切比黏度和血細(xì)胞比容或紅細(xì)胞比容。

但是本研究也存在一定局限性：①關(guān)于谷紅注射液治療ACI臨床療效的RCTs數(shù)量有限，樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低；②由于無法獲取所有文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)，故無法將一些顯示療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文獻(xiàn)納入分析；③本研究?jī)H通過電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可能存在文獻(xiàn)納入不全和文獻(xiàn)選擇性偏倚；④如研究顯示納入文獻(xiàn)存在一定的異質(zhì)性，可對(duì)其結(jié)果進(jìn)行亞組異質(zhì)性分析，以尋找出異質(zhì)性來源，但對(duì)于全血高切比黏度這一研究指標(biāo)仍無法明確異質(zhì)性來源；⑤納入文獻(xiàn)在試驗(yàn)結(jié)束后沒有對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局(致死率、致殘率等)進(jìn)行隨訪；⑥納入文獻(xiàn)沒有說明如何隱藏和盲法的實(shí)施等。

谷紅注射液治療ACI的臨床效果優(yōu)于對(duì)照組，且能改善血液流變學(xué)指標(biāo)。但由于存在納入文獻(xiàn)的臨床研究時(shí)間較短、樣本量較少、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低等局限性，在一定程度上影響了結(jié)論的可靠性。需要大樣本、多中心、前瞻性RCTs進(jìn)步驗(yàn)證谷紅注射液治療ACI的臨床效果，并對(duì)其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。近年來也有文獻(xiàn)報(bào)道，谷紅注射液對(duì)動(dòng)脈硬化病人[18-19]和冠心病病人[20]也有較好療效，這些都需要進(jìn)一步研究探索，為臨床藥物應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)。