袁改能 徐 銳 施麗燕 萬燕杰 徐 靜

（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院疼痛科，上海200135）

帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，多發(fā)生于高齡、免疫功能低下的病人，疼痛的性質(zhì)為燒灼樣、電擊樣、撕裂樣等，因疼痛劇烈，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。30%～50%的病人疼痛持續(xù)時間超過1 年，部分病人病程長達(dá)10 年或更久[1]，如何更多地緩解PHN 病人的疼痛是臨床面臨的問題。目前脈沖射頻 (pulsed radiofrequency, PRF) 是臨床治療PHN 常用的治療方法，實施時采用42℃、45 V 場強(qiáng)、120 s 時程的脈沖模式[2]，但仍有一部分病人效果不佳且疼痛反復(fù)。射頻治療中究竟是射頻電流的場效應(yīng)還是溫度的熱效應(yīng)決定了射頻的療效，一直存在爭議。前期臨床實踐中嘗試適當(dāng)調(diào)節(jié)射頻溫度，病人自覺脈沖射頻治療時覆蓋疼痛區(qū)域范圍廣，療效滿意度提高。為使病人得到更大的治療效益，本研究設(shè)想在傳統(tǒng) PRF 基礎(chǔ)上采用不同射頻治療溫度及不同治療時長實施治療，探討提高射頻治療溫度或時長治療PHN 的有效性及安全性。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院倫理委員會審核并通過，選擇我院疼痛科2017 年8 月至2019 年8 月確診為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人160 例，年齡50～89 歲。入選病人嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①皰疹位置發(fā)生于胸神經(jīng)支配區(qū)；②年齡≥50 歲；③發(fā)病時間≥3 個月；④疼痛數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS) 評分≥5。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神疾患、智力障礙不能耐受配合微創(chuàng)手術(shù)；②嚴(yán)重心腦腎肝功能不全、凝血功能異常；③有穿刺部位感染、不能用NRS 評分；④口服普瑞巴林每日2 次，每次150 mg 出現(xiàn)明顯頭暈和嗜睡等不良中樞反應(yīng)；⑤不能完成治療后3 個月隨診的病人。

所有入選病人均知曉治療方案并簽署知情同意書。常規(guī)基礎(chǔ)治療均采用口服甲鈷胺分散片0.5 mg，每日3 次、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林膠囊150 mg，每日2 次、鎮(zhèn)痛藥曲馬多緩釋片50 mg，每日2 次。住院期間根據(jù)皰疹皮損定位神經(jīng)，實施背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療，根據(jù)脈沖射頻治療時溫度和時長治療參數(shù)的不同，按隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為4 組，每組40 例：42℃+短時程組、42℃+長時程組、48℃+短時程組、48℃+長時程組。治療結(jié)束后第2 天病人出院，口服藥計劃包括普瑞巴林75～300 mg， 每日2 次，根據(jù)疼痛程度輔以鎮(zhèn)痛藥曲馬多50～100 mg，每日1～2 次，每周至疼痛門診復(fù)診根據(jù)疼痛程度調(diào)整藥物，記錄術(shù)后、術(shù)后1月、3 月NRS 評分、普瑞巴林、曲馬多每日口服量。各組病人性別比例、年齡、發(fā)病病程組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05，見表1）。

2. 治療方法

病人俯臥于CT 檢查床上，胸腹下墊一薄枕，連接負(fù)極貼；根據(jù)皮疹范圍與疼痛區(qū)域，確定病毒所侵犯的神經(jīng)根節(jié)段，選擇相應(yīng)穿刺部位，在相應(yīng)脊椎旁放置體表標(biāo)志網(wǎng)格，采用16 層螺旋CT 機(jī)掃描，掃描層厚2.5 mm，電壓80 KV，電流100 mA；CT 掃描后確定相應(yīng)的椎間孔為穿刺點(diǎn)，規(guī)劃穿刺路徑，并做皮膚標(biāo)記；常規(guī)皮膚消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉后分別取脈沖射頻治療套管針（PMF20-150-5，Baylis,加拿大）穿刺，按規(guī)劃穿刺路徑刺入皮膚，在CT 監(jiān)視下穿刺至椎間孔上1/3處；射頻穿刺針分別連接射頻電極（PMP20-150，Baylis,加拿大）及疼痛治療發(fā)生器 （PMG-230，Baylis, 加拿大），分別應(yīng)用50 Hz 電流進(jìn)行感覺功能刺激測試，適當(dāng)調(diào)節(jié)射頻針的位置，確保0.3 V內(nèi)復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域麻刺感；2 Hz 電流進(jìn)行運(yùn)動功能刺激測試，0.4 V 復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域肌肉顫動后，根據(jù)具體組別分別調(diào)整射頻參數(shù)：① 42℃+短時程組，采用傳統(tǒng)脈沖射頻治療參數(shù)：42℃、頻率2 Hz、脈寬20 ms、120 s 脈沖射頻治療3 次；② 42℃+長時程組，PRF 治療參數(shù)：42℃、頻率2 Hz、脈寬20 ms、600 s 脈沖射頻治療1 次；③ 48℃+短時程組，PRF 治療參數(shù)：48℃、頻率2 Hz、脈寬20 ms、120 s 脈沖射頻治療3 次；④ 48℃+長時程組，頻率2 Hz、脈寬20 ms、600 s 脈沖射頻治療1 次。分別給予脈沖射頻治療，其中升高脈沖射頻治療溫度時，病人開始會感覺治療區(qū)域發(fā)熱或發(fā)燙，10 s 后即可耐受，逐步升高溫度至48℃，術(shù)畢退針，無菌敷料粘貼，評估生命體征平穩(wěn)安返病房。

表1 四組病人一般情況比較(n = 40, ±SD)Table 1 General comparison among the three groups of patients (n = 40, ±SD)

病程（天）Course of disease (d)42℃+短時程組42℃+ short term 16/24 68.9±8.5 130.7±27.6 42℃+長時程組42℃+ long term 13/27 70.0±8.1 139.9±27.0 48℃+短時程組48℃+ short term 12/28 71.6±8.0 138.2±23.2 48℃+長時程組48℃+ long term 15/25 72.2±7.3 135.5±25.3組別 Group性別（男/女）Gender (male/female)年齡（歲）Age (y)

3.療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）疼痛程度采用NRS 評分法：0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，可以耐受，疼痛不影響夜間睡眠；4～6 分為中度疼痛，影響睡眠，需要加用鎮(zhèn)痛藥；7～10 分為重度疼痛，嚴(yán)重影響生活。記錄術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后1 個月、3 個月的NRS 評分。

（2）普瑞巴林膠囊是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的基礎(chǔ)用藥，首先調(diào)整用量，起用量75 mg， 每晚1 次，根據(jù)疼痛程度逐步增加劑量至150～300 mg，每日2 次。遵循夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。治療過程中疼痛影響睡眠再加用曲馬多鎮(zhèn)痛。

（3）鎮(zhèn)痛藥曲馬多的用量，起用量50 mg，每晚1 次，根據(jù)疼痛程度逐步增加劑量至50～100 mg，每日2 次。

（4）治療有效率和顯效率的評定：疼痛緩解度 (pain relief rate, PAR)：采用0～4 數(shù)字疼痛緩解分級標(biāo)準(zhǔn)，0 度：未緩解（與治療前相比，疼痛未減輕）；1 度：輕度緩解（疼痛減輕，NRS 值降低幅度在25%～50%）；2 度：中度緩解（疼痛減輕，NRS 值降低幅度在51%～75%）；3 度：明顯緩解（疼痛減輕，NRS 值降低幅度在76%以上）；4 度：完全緩解（疼痛消失，NRS 值為0）。總有效率為各組中度緩解+明顯緩解+完全緩解占各組病人的比率。顯效率為各組明顯緩解+完全緩解占各組病人的比率。

（5）記錄各組射頻治療中血壓、心率升高的病人人數(shù)、記錄射頻治療后是否有局部感染、神經(jīng)損害、局部血腫等并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。采用ANOVA 方差分析進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗。

結(jié) 果

1.射頻治療電極位置情況

CT 確定射頻針電極位置良好后進(jìn)行測試，50 Hz感覺測試，0.3 V 內(nèi)復(fù)制出皰疹疼痛區(qū)域的麻刺感；2 Hz 運(yùn)動刺激測試，0.4 V 內(nèi)可見皰疹區(qū)域肌肉顫動（見圖1）。

2.四組病人NRS 評分情況

術(shù)前NRS 評分各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞ 0.05)，術(shù)后各時間點(diǎn)NRS 評分均較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＜ 0.05)。術(shù)后48℃+短時程組NRS 評分最低，與42℃+短時程組相比，48℃+短時程組NRS 評分低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜ 0.05)。術(shù)后1 月時，NRS 評分各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞ 0.05)。術(shù)后3月，48℃+短時程組NRS評分最低，與42℃+短時程組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。與42℃+短時程組相比，42℃+長時程組術(shù)后NRS 評分稍高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.01，見表2）。

3. 四組病人普瑞巴林及曲馬多服用量情況

術(shù)后3 月，48℃+短時程組病人曲馬多使用量最小，與42℃+短時程組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜ 0.05)。48℃+短時程組病人普瑞巴林使用量最小，與42℃+短時程組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.001，見表3）。

4.臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況

術(shù)后3 月隨訪期間42℃+短時程組病人疼痛治療有效率100%、顯效率22.5%，42℃+長時程組病人疼痛治療有效率72.5%、顯效率5%，48℃+短時程組病人疼痛治療有效率95%、顯效率42.5%，48℃+長時程組病人疼痛治療有效率100%、顯效率12.5%。提示脈沖射頻治療PHN 均可改善病人疼痛，其中48℃+短時程組病人中的顯效率最高，明顯疼痛緩解的病人多。

各組中無不能耐受射頻治療參數(shù)的病人，接受射頻治療過程中未見有血壓升高、心率增快。各組治療后均無局部感染、神經(jīng)損害、血腫等并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生。

討 論

PHN 的發(fā)病機(jī)制目前不完全清楚，皰疹病毒損傷脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)，一方面背根神經(jīng)節(jié)局部結(jié)構(gòu)的改變可放大外周傷害性感受器的傳入信號，增強(qiáng)的神經(jīng)信號上傳至脊髓及以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元，出現(xiàn)神經(jīng)元自發(fā)性放電活動增多和外周敏化；另一方面被病毒損傷的神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元及臨近神經(jīng)元功能的變化致繼發(fā)性中樞神經(jīng)元興奮性升高，異位放電，類似正反饋，引起中樞敏化，疼痛加重。這些病理生理變化及機(jī)制可能是PHN 疼痛遷延難以緩解的根本原因，因此這也是針對受損傷的背根神經(jīng)節(jié)實施脈沖射頻治療可緩解PHN 疼痛的原因之一。

PHN 治療是一個長期持續(xù)的過程，藥物聯(lián)合微創(chuàng)介入治療能有效緩解疼痛并減少藥物用量及預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，通常治療后疼痛評分較基線降低≥30%即認(rèn)為臨床有效，降低≥50%即為明顯改善[2]，但殘余疼痛仍明顯影響病人的生活。臨床上選擇背根神經(jīng)節(jié)實施脈沖射頻治療PHN[3]。 脈沖射頻屬于“神經(jīng)功能調(diào)節(jié)治療”，是目前微創(chuàng)治療神經(jīng)病理性疼痛最有效的方法之一[4～6]?；A(chǔ)及臨床研究也對其有效的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了探討，Liu等[7]研究報道用慢性坐骨神經(jīng)損傷模型，脈沖射頻刺激大鼠的脊髓背角可使超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, HCN) 相關(guān)基因表達(dá)增多，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)用脈沖射頻治療PHN后，PRF組病人血清中的IL-6、P物質(zhì)明顯降低，β 內(nèi)啡肽水平明顯升高[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)給病人實施脈沖射頻治療后，會提高病人血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)[9]的表達(dá)，BDNF 是中樞和外周神經(jīng)損傷后重要的修復(fù)因子。因脈沖射頻對神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，臨床廣泛用于治療各種神經(jīng)病理性疼痛的治療中。但臨床用脈沖射頻治療PHN 時，射頻治療的模式[10]、參數(shù)選擇與對比療效尚沒有定論，射頻治療時是射頻電流的場效應(yīng)還是溫度的熱效應(yīng)決定射頻的療效，一直存在爭議。有研究提示射頻電流和熱對神經(jīng)纖維動作電位的影響是一致的，但如何選擇臨床調(diào)控方便的參數(shù)卻仍未可知，故本研究將此作為研究內(nèi)容之一。傳統(tǒng)的射頻溫度設(shè)置42℃，輸出電壓45 V、脈沖頻率2 Hz、脈沖寬度20 ms。但臨床實施時42℃脈沖射頻治療時場強(qiáng)固定，后續(xù)臨床隨訪時發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果常常維持時間短。有研究報道脈沖射頻時場強(qiáng)與治療效果呈正相關(guān)，升高溫度或加大電壓都能增加場強(qiáng)，實施高電壓脈沖射頻鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)[11]，但臨床實施時當(dāng)場強(qiáng)從45 V 逐步升高到70～90 V 時，射頻溫度會從42℃逐步上升甚至超過50℃，病人會感覺原疼痛區(qū)劇烈燒灼感，引起心率增快、血壓升高等不良反應(yīng)，尤其對于心功能不全、高血壓的病人，治療風(fēng)險增加。本研究采用緩慢升高溫度，病人在治療過程中，感覺射頻治療溫度升高至48℃時原疼痛區(qū)域發(fā)熱甚至燒灼感可以耐受，治療中實施心電監(jiān)護(hù)未見有血壓升高、心率增快?；A(chǔ)研究報道溫度在41～45℃時較粗的神經(jīng)纖維出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，60℃時較細(xì)的Aδ 和C纖維出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，70～75℃時開始出現(xiàn)神經(jīng)損傷，溫度高于85℃會無選擇性破壞所有神經(jīng)纖維。本研究中脈沖射頻治療時溫度最高調(diào)至48℃，術(shù)后均未出現(xiàn)神經(jīng)受損的表現(xiàn)。

表2 四組病人各時間點(diǎn)NRS 評分比較(n = 40, ±SD)Table 2 NRS comparison of four groups patients at different time points (n = 40, ±SD)

表2 四組病人各時間點(diǎn)NRS 評分比較(n = 40, ±SD)Table 2 NRS comparison of four groups patients at different time points (n = 40, ±SD)

*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，與42℃+短時程組相比，compared with group 42℃+ short term；△P ＜ 0.05，△△△P ＜ 0.001，與42℃+長時程組相比，compared with group 42℃+ long term；#P ＜ 0.05，與48℃+短時程組相比，compared with group 48℃+ short term.

治療前Before treatment治療后After treatment術(shù)后Postoperation 1 月 1 Month 3 月 3 Months 42℃+短時程組42℃+ short term 6.8±1.0 2.3±0.7 2.2±0.6 2.1±0.7 42℃+長時程組42℃+ long term 6.4±0.9 2.1±0.7 2.2±0.7 2.6±0.6**48℃+短時程組42℃+ short term 6.5±0.9 2.0±0.8* 2.1±0.9 1.7±0.8**△△△48℃+長時程組42℃+ long term 6.8±1.0 2.3±0.6 2.3±0.7 2.2±0.6#△組別Group

表3 四組病人藥物服用情況比較Table 3 Comparison of drug use in four groups patients

脈沖射頻治療單次持續(xù)時間和重復(fù)次數(shù)也是治療時可調(diào)節(jié)的參數(shù)。單次持續(xù)時間是指實施脈沖射頻治療時，單次治療的時間，單位為秒 (s)，重復(fù)次數(shù)是指在一次治療中，重復(fù)PRF 的次數(shù)。有研究提出，與經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)120 s 相比，分別延長脈沖射頻治療時間至240 s[12]、360 s[5]、600 s[13]、900 s[14]等，均可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果。重復(fù)次數(shù)的選擇原則為當(dāng)脈沖射頻治療時單次時間較短，如120 s，選擇重復(fù)脈沖射頻過 程 3 次[15]；而單次時間較長，如600 s，則選擇脈沖射頻治療1 次，不再重復(fù)。但在臨床實施中，脈沖射頻實施神經(jīng)調(diào)節(jié)時60 s 即有鈍化現(xiàn)象，本研究中延長射頻治療時間并未見良好的鎮(zhèn)痛效果，可能與此有關(guān)。但升高溫度，病人可獲得較好的鎮(zhèn)痛效果，有效率在術(shù)后3 個月仍達(dá)95%、顯效率42.5%，且口服鎮(zhèn)痛藥量小。

本研究結(jié)果提示脈沖射頻仍是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛安全且有效的治療手段，射頻溫度調(diào)節(jié)至48℃實施傳統(tǒng)短時程治療能更多減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人的疼痛。為實施脈沖射頻治療時參數(shù)調(diào)節(jié)提供臨床依據(jù)。