馮凌云，白曉斌，祁波

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者最常見的并發(fā)癥，加重神經(jīng)功能損傷，并可能進(jìn)一步引發(fā)腦梗死[1,2]。鈣離子通道阻滯劑尼莫地平具有抗血管收縮的作用，臨床常用于預(yù)防SAH 后腦血管痙攣。法舒地爾與傳統(tǒng)鈣離子通道阻滯劑有較大的差異，其主要拮抗細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，而不依賴于細(xì)胞外的鈣離子，具有較為顯著的血管擴(kuò)張功能，且產(chǎn)生的擴(kuò)血管效應(yīng)不會(huì)被普萘洛爾、阿托品等藥物抵消[3]。臨床已有法舒地爾及尼莫地平聯(lián)用治療SAH 后腦血管痙攣的報(bào)道，但均僅分析對(duì)神經(jīng)功能的改善情況[4]。本研究擬對(duì)腦功能保護(hù)效果、昏迷情況、預(yù)后和對(duì)血清核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor，NF-κB）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影響等進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年9 月至2018 年9 月我科收治的SAH 后腦血管痙攣患者92 例，均符合SAH 及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；并排除接受免疫抑制藥治療、意識(shí)障礙、對(duì)法舒地爾及尼莫地平過敏及惡性腫瘤患者。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者隨機(jī)分為2 組。單藥組46 例，其中男25 例，女21 例；平均年齡（48.13±7.62）歲；平均發(fā)病時(shí)間（7.27±1.35）d；聯(lián)合組46例，其中男26例，女20例；平均年齡（47.23±8.95）歲，平均發(fā)病時(shí)間（8.06±2.12）d。2 組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2 組均采取脫水、吸氧、止血、改善循環(huán)、保護(hù)腦神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等治療。在此基礎(chǔ)上，均采用微量輸液泵持續(xù)泵入尼莫地平，1 mg/h。聯(lián)合組在上述治療的同時(shí)，將30 mg法舒地爾（成都苑東藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20113249）加入5%葡萄糖注射液150 mL 靜脈滴注，3 次/d。所有患者均連續(xù)治療14 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)：治療前、后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)估療效，NIHSS 得分為1～42 分，評(píng)分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[5]：NIHSS 評(píng)分降低91%～100%為“治愈”，NIHSS 評(píng)分降低18%～90%為“有效”；NIHSS 評(píng)分降低＜18%或升高為“無效”，NIHSS評(píng)分升高＞18%為“惡化”?？傆行?%=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②意識(shí)：于治療前、后，采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)價(jià)患者意識(shí)情況，包含語言反應(yīng)、睜眼反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)等，總分為15分；得分15 分為“正?！保梅?3～14分為“輕度昏迷”，得分9～12分為“中度昏迷”，得分3～8分為“重度昏迷”。③大腦中動(dòng)脈血流速度：于治療前、后，采用顱多普勒超聲儀（徐州首創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)患者大腦中動(dòng)脈的血流速度。④血清NF-κB 和MMP-9 水平：于治療前、后，采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒購自深圳奧薩醫(yī)藥有限公司。⑤預(yù)后：在治療后1 個(gè)月，采取格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome score，GOS）判斷恢復(fù)情況。得分1 分為“死亡”，得分2 分為“處于植物生存狀態(tài)”，得分3 分為“重度殘疾”，得分4 分為“輕度殘疾”，得分5 分為“恢復(fù)良好”。⑥不良反應(yīng)：記錄治療期間患者心悸、頭痛、血壓降低、皮疹等不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

聯(lián)合組總有效率為86.96%，高于單藥組的69.56%（P＜0.05），見表1。

表1 2組療效比較[例(%)]

2.2 2組GCS評(píng)分和大腦中動(dòng)脈血流速度對(duì)比

與治療前比較，2組治療后GCS評(píng)分明顯升高，大腦中動(dòng)脈的血流速度明顯降低（均P＜0.05），且聯(lián)合組改善幅度大于單藥組（均P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后GCS評(píng)分和大腦中動(dòng)脈血流速度比較（±s）

表2 2組治療前后GCS評(píng)分和大腦中動(dòng)脈血流速度比較（±s）

注：與同組治療前比較，①P<0.05，與治療后單藥組比較，②P<0.05

組別單藥組例數(shù)46聯(lián)合組46時(shí)間治療前治療后治療前治療后GCS評(píng)分/分9.27±1.65 12.09±1.73①10.24±1.59 14.82±1.94①②大腦中動(dòng)脈血流速度/(cm/s)145.37±24.36 114.27±16.59①146.39±25.48 93.75±14.21①②

2.3 2組血清NF-κB和MMP-9水平比較

與治療前比較，2組治療后的血清NF-κB和MMP-9水平均明顯降低（均P＜0.05），且聯(lián)合組低于單藥組（P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后血清NF-κB和MMP-9水平比較（nmol/L,±s）

表3 2組治療前后血清NF-κB和MMP-9水平比較（nmol/L,±s）

注：與同組治療前比較，①P<0.05，與治療后單藥組比較，②P<0.05

組別單藥組例數(shù)46聯(lián)合組46時(shí)間治療前治療后治療前治療后NF-κB 0.38±0.06 0.24±0.05①0.39±0.07 0.13±0.04①②MMP-9 310.27±14.29 164.28±11.74①309.48±15.36 132.59±10.51①②

2.4 2組GOS評(píng)分比較

治療后1個(gè)月聯(lián)合組的GOS評(píng)分為（4.95±0.73）分，明顯高于單藥組的（4.02±0.43）分（均P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

單藥組出現(xiàn)心悸2 例，頭痛2 例，血壓降低2 例，皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率15.22%；聯(lián)合組出現(xiàn)心悸1 例，頭痛3 例，血壓降低3例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率19.57%；2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

SAH是因腦表面或腦底部的病變血管出現(xiàn)破裂，造成血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔所致，患者主要表現(xiàn)為惡心、劇烈頭痛、腦膜刺激征及嘔吐等癥狀[6]。其危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、大量飲酒、動(dòng)脈瘤體積較大和既往有動(dòng)脈瘤破裂病史等。近年來，隨著血管內(nèi)介入療法的不斷進(jìn)步，SAH后腦血管痙攣的發(fā)生率明顯降低，但目前仍缺乏特異的治療方法[7]。尼莫地平具有選擇性，能靶向性地進(jìn)入機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)中，抑制血管平滑肌細(xì)胞膜內(nèi)的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞中，使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度降低，發(fā)揮解除痙攣的作用[8-10]，但患者的病死率和病殘率卻仍處于較高的水平。因而，使用新型且有效的藥物治療SAH后腦血管痙攣具有重要的臨床意義。

法舒地爾可有效地抑制蛋白質(zhì)輕鏈的磷酸化過程，降低血管平滑肌對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的敏感性，降低平滑肌痙攣，擴(kuò)張血管，有效抑制腦血管痙攣；并可通過促進(jìn)一氧化氮的形成及增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，保護(hù)損傷組織；還可抑制炎性介質(zhì)的生成，有效抑制細(xì)胞凋亡[11,12]。法舒地爾可有效擴(kuò)張腦實(shí)質(zhì)動(dòng)脈，且不會(huì)對(duì)全身血壓產(chǎn)生較為顯著的影響，所以可作為預(yù)防和緩解腦血管痙攣的有效藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的腦功能保護(hù)有效率、GCS評(píng)分、大腦中動(dòng)脈的血流速度、GOS評(píng)分改善程度均優(yōu)于單藥組（均P＜0.05），提示尼莫地平與法舒地爾聯(lián)合使用可以更為有效地保護(hù)腦功能，減輕昏迷程度，提高大腦中動(dòng)脈的血流速度，改善患者預(yù)后。

法舒地爾對(duì)抗腦血管痙攣的作用機(jī)制與尼莫地平有本質(zhì)的區(qū)別，法舒地爾可同時(shí)作用于蛋白激酶C、肌漿球蛋白氫鏈激酶及Rho 激酶等可誘發(fā)腦血管痙攣的蛋白激酶的關(guān)鍵單位。且法舒地爾可通過抑制Rho 激酶，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮的生成，達(dá)到保護(hù)組織損傷和擴(kuò)張血管的作用[13,14]。由于作用機(jī)制不同，尼莫地平與法舒地爾聯(lián)用，可以顯著提高治療腦血管痙攣的效果。

有研究發(fā)現(xiàn)，腦血管痙攣的發(fā)生機(jī)制可能與血凝塊、炎癥等相關(guān)[15]。NF-κB能激活趨化因子、炎癥因子、粘附分子等的表達(dá)；MMP-9 參與炎癥反應(yīng)和腦缺血的通透性增加等病理改變。本研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平聯(lián)用法舒地爾能明顯降低血清NF-κB和MMP-9水平，這可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制之一。

綜上所述，法舒地爾聯(lián)用尼莫地平對(duì)SAH后腦血管痙攣的效果明顯優(yōu)于單用尼莫地平。