王長征，鄧蓉蓉，付忠曉，丁 宵，李承彬△

(荊州市中心醫(yī)院：1.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部；2.兒科醫(yī)療中心，湖北荊州 434020)

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢查提示，發(fā)病早期外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)正?；驕p少、淋巴細(xì)胞數(shù)(Lym#)減少，多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白(CRP)升高、降鈣素原(PCT)正常，嚴(yán)重者外周血Lym#進(jìn)行性減少[1]。本研究對兩例危重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的上述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行了分析，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者甲，發(fā)熱3 d、全身酸痛2 d收入院。3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，查胸部CT、血常規(guī)、CRP無明顯異常，口服感冒藥治療，發(fā)熱及全身酸痛不適癥狀呈進(jìn)行性加重，胸部CT示肺外帶少許病變，初步診斷COVID-19?；颊咭遥l(fā)熱5 d收入院。5 d前出現(xiàn)低熱，無其他不適，查血常規(guī)正常，1 d后復(fù)查血常規(guī)，WBC輕度減少，CRP輕度升高，口服左氧氟沙星抗感染治療，后出現(xiàn)高熱，最高39 ℃，胸部CT示少許磨玻璃樣、斑片狀改變，初步診斷COVID-19。兩位患者均有武漢歸來人員密切接觸史。采用邁瑞B(yǎng)C-6800 Plus、BC-6900血液分析儀、CRP-M100CRP檢測儀，使用配套試劑及質(zhì)控品進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 兩例患者均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉酸痛、氣促等表現(xiàn)，分別在病程的第11和13天出現(xiàn)呼吸衰竭，表現(xiàn)為呼吸困難，氧飽和度下降，需要機(jī)械通氣輔助呼吸，從而診斷為危重型COVID-19。血常規(guī)結(jié)果在疾病早期無特殊改變，隨著疾病的進(jìn)展表現(xiàn)為WBC、中性粒細(xì)胞數(shù)(Neu#)、中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)比值(NLR)及CRP進(jìn)行性增高、Lym#進(jìn)行性減少。經(jīng)過積極治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)也基本恢復(fù)正常。見表1、表2。

表1 患者甲臨床表現(xiàn)、胸部CT及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 患者乙臨床表現(xiàn)、胸部CT及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2兩例患者胸部CT表現(xiàn) 疾病早期胸部CT可正常，漸出現(xiàn)部分磨玻璃影、斑片及小結(jié)節(jié)，以雙下肺為主；進(jìn)展期可見新發(fā)病灶明顯增多，范圍擴(kuò)大，出現(xiàn)大片狀磨玻璃影及實(shí)變，亦可見結(jié)節(jié)狀致密影；重癥期病變進(jìn)一步進(jìn)展，雙肺呈彌漫性病變，密度不均，可見實(shí)變及斑片影，雙肺大部分呈“白肺”表現(xiàn)，伴少量胸腔積液。見圖1、圖2。

注：A為患者甲病程第4天，B為病程第8天，C為病程第14天。圖1 患者甲的胸部CT平掃

注：A為患者乙病程第5天，B為病程第9天，C為病程第14天。圖2 患者乙的胸部CT平掃

3 討 論

COVID-19傳播力較強(qiáng)，流行病調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)其主要傳播途徑為呼吸道飛沫和接觸傳播，氣溶膠和消化道等傳播途徑尚待明確，人群普遍易感[2]。多數(shù)患者癥狀較輕，隨病情發(fā)展，患者可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣短和呼吸困難，部分患者可迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫甚至多器官功能衰竭而死亡[3]。兩例患者入院前胸部CT提示病毒性肺炎可能，最終經(jīng)新型冠狀病毒核酸檢測陽性而確診。入院后兩例患者呼吸道癥狀逐漸加重至呼吸衰竭，經(jīng)機(jī)械通氣及其他相關(guān)治療，臨床癥狀基本恢復(fù)，影像學(xué)檢查結(jié)果不同程度的好轉(zhuǎn)，經(jīng)兩次核酸檢測陰性后出院。

疾病初期，兩例患者WBC正?；蜉p度減少，隨著疾病進(jìn)展，WBC進(jìn)行性增高，以Neu#增高為主，其峰值可能是臨床癥狀最重之時，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)及中東呼吸綜合征(MERS)患者相似。WBC的增高考慮與病情的發(fā)展、炎性因子的大量分泌有關(guān)[4-5]，也可能與治療、藥物的使用相關(guān)，如免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等[6]，同時也要考慮是否合并細(xì)菌感染。血清中PCT水平可以反映機(jī)體的細(xì)菌感染程度[7]，陰性基本可排除嚴(yán)重細(xì)菌感染，兩例患者PCT結(jié)果在整個病程中均正常。COVID-19進(jìn)展迅速，應(yīng)時刻警惕合并細(xì)菌感染或膿毒癥的可能，PCT可作為定期監(jiān)測指標(biāo)之一。

病毒感染人體后，機(jī)體會產(chǎn)生免疫應(yīng)答，細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮了重要的抗病毒作用，外周血常表現(xiàn)為Lym#增多、比例增加并可檢出異型淋巴細(xì)胞[8]。陳敏等[9]研究顯示，多數(shù)COVID-19患者就診時表現(xiàn)為Lym#減少，本研究納入的兩例患者首次血液分析檢測結(jié)果顯示，Lym#均正常，分析原因考慮為患者就診較早，出現(xiàn)癥狀的當(dāng)天即進(jìn)行了檢查，此時Lym#還未出現(xiàn)下降，提示臨床應(yīng)結(jié)合患者病程綜合考慮。異型淋巴細(xì)胞的檢出可提高對各種病毒感染性疾病的確診率，如EB病毒感染可導(dǎo)致異型淋巴細(xì)胞水平增高，對傳染性單核細(xì)胞增多癥診斷及病情監(jiān)測具有重要指導(dǎo)意義[10-11]。兩例患者均未檢出異型淋巴細(xì)胞，血液分析儀也無報警，與其他病毒感染表現(xiàn)并不相同[12]。隨著疾病的進(jìn)展，Lym#呈進(jìn)行性減少，且有研究顯示，重癥甲型、乙型流感患者也有類似表現(xiàn)[13]，考慮可能與淋巴細(xì)胞在機(jī)體中再分布有關(guān)，即大量淋巴細(xì)胞會釋放到病灶部位發(fā)揮抗病毒效應(yīng)而導(dǎo)致外周血Lym#降低。也可能與病毒誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。XU等[14]采用流式細(xì)胞術(shù)對外周血檢測，發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞減少，但CD4+T細(xì)胞中具有高度促炎效應(yīng)的CCR4+CCR6+Th17類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多。CD8+T細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。肺組織標(biāo)本檢查顯示，雙肺均可見大量淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤。這些發(fā)現(xiàn)能夠一定程度上證實(shí)COVID-19患者隨著疾病的進(jìn)展，Lym#進(jìn)行性減少及肺部影像學(xué)的臨床變化[14]。

研究表明，NLR在較多疾病的治療效果綜合評估及預(yù)后判斷均有一定的價值，如石朋等[15]根據(jù)NLR結(jié)果對胃癌患者術(shù)后預(yù)后進(jìn)行評估，低NLR組的5年生存率明顯高于高NLR組；崔建蓉[16]根據(jù)NLR對慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)老年患者住院期間死亡情況進(jìn)行預(yù)測，高NLR組病死率明顯高于低NLR組。本研究對兩例患者的NLR進(jìn)行分析，疾病發(fā)展過程中均有Neu#增高、Lym#減少、NLR增高的表現(xiàn)，且其程度與呼吸道癥狀一致，LIU等[17]研究也提示，NLR進(jìn)行性增高可能提示COVID-19病情加重。兩例患者在臨床癥狀緩解時的NLR值表現(xiàn)不同，患者乙隨癥狀的改善NLR進(jìn)行性下降，而患者甲病程第20～24天臨床癥狀已明顯改善，但Lym#及NLR仍未恢復(fù)正常，這是可能提示其肺部炎性反應(yīng)依然較重，需警惕病情反復(fù)的可能性，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測，因此，筆者認(rèn)為Lym#、NLR可為臨床判斷病情是否發(fā)生進(jìn)展以及是否趨于穩(wěn)定提供新策略。

有研究顯示，發(fā)生病毒感染時，患者CRP正?；蜉p度升高[18]，兩例患者感染初期CRP正?；蜉p度升高，隨著疾病進(jìn)展持續(xù)升高，其峰值與WBC的峰值出現(xiàn)時間基本對應(yīng)，此時患者臨床癥狀最重，出現(xiàn)呼吸衰竭需使用呼吸機(jī)輔助通氣。CRP升高預(yù)示病情出現(xiàn)加重，可能由普通型向重型甚至危重型轉(zhuǎn)變。隨著疾病的好轉(zhuǎn)，臨床癥狀的緩解，CRP表現(xiàn)為持續(xù)下降，而此時WBC還未出現(xiàn)明顯下降。因此CRP持續(xù)升高可作為COVID-19進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)，而持續(xù)下降則表明患者臨床癥狀的改善。

COVID-19患者早期胸部CT檢查結(jié)果可無異常發(fā)現(xiàn)，隨著病變進(jìn)展，肺內(nèi)表現(xiàn)為磨玻璃陰影、實(shí)變、結(jié)節(jié)等多種性質(zhì)病變共存[19]。在疾病早期，兩例患者胸部CT檢查結(jié)果正常或輕度異常，此時血常規(guī)及CRP也正?；蜉p度升高。當(dāng)臨床癥狀加重，疾病進(jìn)入進(jìn)展期，CRP進(jìn)行性升高到峰值，Lym#減少、NLR升高。當(dāng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，疾病由進(jìn)展期進(jìn)入重癥期，CRP已基本恢復(fù)正常。此時患者甲Lym#、NLR仍異常，而患者乙基本正常，可能提示患者甲疾病最終轉(zhuǎn)歸及肺功能的恢復(fù)將較患者乙欠佳，還需要進(jìn)行長期的觀察及隨訪。

在治療過程中，兩例患者出現(xiàn)一過性肝功能受損，表現(xiàn)為低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶增高，低蛋白血癥與營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足及炎癥風(fēng)暴發(fā)生時的消耗有關(guān)，而轉(zhuǎn)氨酶增高考慮為藥物性損傷所致，經(jīng)停藥及對癥治療后均恢復(fù)正常。兩例患者均使用了糖皮質(zhì)激素治療，用量較大，時間也較長，在恢復(fù)期患者出現(xiàn)低血鉀、低血鈣，因此臨床醫(yī)生應(yīng)適時監(jiān)測電解質(zhì)，及時糾正。

本研究中兩例患者均為青年人，無其他基礎(chǔ)疾病，以呼吸道癥狀為主，實(shí)驗(yàn)室檢查也以血常規(guī)、CRP結(jié)果的異常為主。疾病的進(jìn)展期表現(xiàn)為Lym#進(jìn)行性減少、WBC、NLR及CRP進(jìn)行性增高。經(jīng)過積極治療，患者癥狀得到明顯改善，CRP也均恢復(fù)正常，但兩例患者恢復(fù)期Lym#及NLR表現(xiàn)不同?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》關(guān)于解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)中核酸檢測陰性是一個關(guān)鍵指標(biāo)[1]，其局限性應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。該方案沒有涉及血常規(guī)指標(biāo)，但筆者認(rèn)為Lym#及NLR異常的患者可能提示依然處于炎癥狀態(tài)，若達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)定期監(jiān)測，以防病情出現(xiàn)反復(fù)，但難點(diǎn)在于現(xiàn)在尚無NLR生物參考區(qū)間。

本研究初步分析了COVID-19危重型患者的不同時期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尚未進(jìn)一步跟蹤患者預(yù)后的各種指標(biāo)。涉及的病例數(shù)少，分析中可能會存在偏倚。

COVID-19進(jìn)展迅速，重癥及危重癥患者較多，病死率較高。臨床醫(yī)師在注重影像學(xué)檢查的同時，亦應(yīng)特別注重實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的判讀及實(shí)時監(jiān)測，為重癥病例的早期鑒別、疾病的治療、病情的轉(zhuǎn)歸評估等提供有力依據(jù)，從而可以降低病死率、改善預(yù)后，減輕患者痛苦。