李匡元，李 娟

（1.陜西萬盛健康產(chǎn)業(yè)有限公司，陜西 西安710000;2.西安萬隆制藥股份有限公司，陜西 西安710119）

炎癥（Inflammation）是一種常見且重要的基本病理過程，是人自身機(jī)體對于刺激的一種正常的防御反應(yīng)，通常表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥反應(yīng)與多種疾病密切相關(guān)，例如皮炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[1-3]。特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis）屬于復(fù)發(fā)性皮膚炎癥，是眾多類型濕疹中最常見的?；颊吲R床表現(xiàn)為以炎癥和瘙癢為特點(diǎn)的慢性皮疹，多發(fā)于皮膚褶皺處，皮膚往往發(fā)展成紅色、鱗狀和結(jié)皮狀隆起，且痛癢程度比較劇烈[4-6]。甲癬（Tinea unguium）是一種常見的特應(yīng)性皮炎，常由紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌等各種真菌引起，少數(shù)由其他絲狀真菌、酵母樣菌及酵母菌引起，偶爾也可由孢子菌、鐮刀菌及土色曲霉等引起。目前，臨床上有效治愈甲癬的藥物較少，急需開發(fā)更多的臨床用藥來滿足廣大患者的用藥需求[7-12]。

Tavaborole 中文名稱：他伐硼羅，商品名稱：KERYDIN，由Anacor 公司研發(fā)，2014 年7 月經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，屬于高效的羥硼類（Oxaborole）抗真菌藥。Tavaborole 是一種局部抗真菌藥物，用于治療甲真菌病，指甲和指甲床的真菌感染[13-16]。其結(jié)構(gòu)式見Chart 1，化學(xué)名稱為：5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(huán)，英文名稱為：5-Fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole，分子式：C7H6BFO2，分子量：151.93g·mol-1，CAS No.174671-46-6。該藥物的批準(zhǔn)為不同程度的甲癬患者提供了一種新的治療選擇[17,18]。目前，該藥品主要在美國地區(qū)銷售，國內(nèi)尚無企業(yè)進(jìn)行注冊申報(bào)，患者耐受性良好，市場前景較好。

Tavaborole 具有首創(chuàng)性的有機(jī)硼酸酯類結(jié)構(gòu)，研究表明硼氧環(huán)結(jié)構(gòu)對發(fā)揮藥物的抗菌活性至關(guān)重要[12,13]。Tavaborole 構(gòu)效關(guān)系見圖1 所示。

圖1 Tavaborole 構(gòu)效關(guān)系圖Fig.1 Structure-activity relationship of Tavaborole

（1）分子中的硼氧環(huán)結(jié)構(gòu)是必需基團(tuán)，且硼氧五元環(huán)對抗真菌具有高度特異性，若擴(kuò)為六元環(huán)抗菌活性明顯變差。（2）分子中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)可發(fā)揮抗菌活性，當(dāng)被其他基團(tuán)（吡啶環(huán)、呋喃環(huán)）取代時(shí)，活性大大減弱。（3）苯環(huán)上5 位引入氟原子，對抗菌效果有增效作用。分子內(nèi)苯環(huán)上氫原子被氟原子取代后，由于氟原子具有很強(qiáng)的吸電子效應(yīng)，往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生較大變化，從而使含氟苯硼酸酯類物質(zhì)具有良好的穩(wěn)定性。試驗(yàn)表明5 位含有氟原子對所有真菌的抑制作用可提高4～8 倍[19,20]。（4）硼氧五元環(huán)中硼原子與羥基直接相連時(shí)，藥物活性增強(qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大。

本文在查閱大量文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對Tavaborole 原料藥合成工藝進(jìn)行報(bào)道，合成的關(guān)鍵是如何構(gòu)筑硼酸基團(tuán)，重點(diǎn)介紹了活潑金屬試劑、貴金屬催化劑、有機(jī)硼試劑3 種制備路線，并對每種制備工藝進(jìn)行了分析總結(jié)。以期為原料藥生產(chǎn)提供借鑒意義。

2 Tavaborole 合成路線

Tavaborole 最初合成是以胺代化合物為起始原料，經(jīng)過重氮化、取代、氧化、還原、水解等5 步反應(yīng)制備，合成路線較長，整體工藝可操作性較難，設(shè)備匹配性差。同時(shí)使用到了劇毒化學(xué)品KCN，實(shí)驗(yàn)危險(xiǎn)性大，不利于放大生產(chǎn)。在查閱大量文獻(xiàn)及專利基礎(chǔ)上，總結(jié)發(fā)現(xiàn)Tavaborole 的合成關(guān)鍵是如何構(gòu)筑苯并氧雜硼戊環(huán)，合成難點(diǎn)是如何在分子中引入硼酸基團(tuán)。近年來研究開發(fā)的合成途徑主要包括以下3 種策略：（1）使用活潑金屬試劑（有機(jī)鋰、格氏試劑等）催化反應(yīng)；（2）使用貴金屬催化劑（鈀）參與反應(yīng)；（3）使用有機(jī)硼試劑（三氯化硼、三溴化硼等）與芳醇底物對接制備目標(biāo)產(chǎn)物。

2.1 有機(jī)鋰試劑催化法

專利US5880188 中以4-氟-2-甲基苯胺（1）為原料，通過Sandmeyer 反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為4-氟-2-甲基溴苯（2），經(jīng)丁基鋰試劑催化與硼酸三丁酯反應(yīng)形成4-氟-2-甲基苯硼酸（3），再用N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）進(jìn)行溴代，得到芐基位溴代中間體（4），最后在堿性條件下水解關(guān)環(huán)得到Tavaborole[21]。

該路線合成步驟冗長，后處理繁瑣。溴代反應(yīng)使用到致癌物四氯化碳，對人體和環(huán)境危害極大，不符合醫(yī)藥合成EHS 管理體系（Environment、Health、Safety）要求，且該步溴代反應(yīng)收率極低（約為15%），導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品成本昂貴，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

BAKER S J 等[22]人以2-溴-5-氟苯甲醛（5）為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的醇，2-溴-5-氟芐醇（6），再經(jīng)氯代甲基醚試劑成醚反應(yīng)保護(hù)羥基獲得中間體（7），化合物7 在正丁基鋰催化作用下與硼酸三甲酯反應(yīng)得到化合物（8），化合物8 于酸性條件下脫保護(hù)后自身環(huán)化制備Tavaborole。該路線還原步驟使用硼氫化鈉，該還原劑吸濕性強(qiáng)、容易吸水潮解，且后處理會產(chǎn)生大量廢水?；衔? 制備過程中雜質(zhì)較多、反應(yīng)中控較為困難。

該路線制備化合物8 時(shí)，丁基鋰試劑首先將苯環(huán)上溴原子取代為鋰原子，再與硼酸三甲酯作用，脫除小分子化合物，再經(jīng)水解完成該步反應(yīng)，機(jī)理如下所示，反應(yīng)中硼酸三甲酯的量至關(guān)重要。

專利US7271264 在此工藝上作出了改進(jìn)[23]。以2-溴-5-氟芐醇（6）為原料，采用乙烯基乙醚保護(hù)羥基，再使用丁基鋰處理與三甲基硼酸酯反應(yīng)，后酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物，避免了還原步驟。但也存在反應(yīng)后處理繁瑣、收率低等不足。

2.2 貴金屬鈀催化法

專利US8115026 報(bào)道的合成路線是以2-溴-5-氟苯甲醛（5）為起始原料，使用鈀催化劑作用與嚬吶醇硼酸酯反應(yīng)得到苯硼酸酯中間體2 頻哪醇硼基5氟苯甲醛（9），再經(jīng)水解反應(yīng)分離得到苯硼酸衍生物（10），隨后將醛基還原為相應(yīng)的醇（11），關(guān)環(huán)即得到目標(biāo)產(chǎn)物[24]。該合成方法優(yōu)勢是制備化合物9 時(shí)無需進(jìn)行醛基的保護(hù)，收率較高，整條合成工藝較為穩(wěn)定。制備化合物10 過程中使用到高刺激性、助燃性試劑NaIO4，對設(shè)備管道要求嚴(yán)格，不利于環(huán)保。

劉素云等人運(yùn)用同樣的上述合成思路，以2 溴5 氟苯甲醛為起始物料，在鈀催化劑和溶劑存在下，與頻哪醇硼酸酯反應(yīng)，生成2 頻哪醇硼基5 氟苯甲醛，再經(jīng)還原、關(guān)環(huán)，生成產(chǎn)物他伐硼羅[25]。該專利重點(diǎn)對他伐硼羅的精制純化實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了大量探討，指出在1mol·L-1NaOH 水溶液條件下，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH 值為6～8 時(shí)為最優(yōu)的析晶工藝參數(shù)。攪拌析晶2h，經(jīng)過濾、干燥得白色固體他伐硼羅。

專利WO2017183043 對該方法進(jìn)行了改進(jìn)，避免了NaIO4的使用，以2-溴-5-氟芐醇（6）為起始原料，先使用乙?；Ｗo(hù)醇羥基得到化合物（12），再采用鈀催化劑作用下與嚬吶醇硼酸酯反應(yīng)（13），后經(jīng)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物[26]。可以看出，貴金屬鈀催化法與有機(jī)鋰試劑催化法不同的是采用鈀催化在分子底物中引入硼酸基團(tuán)，規(guī)避了高活性的丁基鋰試劑的使用，使得工藝的反應(yīng)條件相對溫和。

2.3 有機(jī)硼試劑法

專利US5880188 中也報(bào)道了另一條合成路線：以間氟苯甲醛（14）為原料，通過與對甲苯磺酰肼反應(yīng)得到席夫堿（15），經(jīng)再與BBr3反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物（16），最后在堿性條件下水解得到Tavaborole[21]。該路線反應(yīng)時(shí)間長且中間體需經(jīng)過柱層析分離純化，報(bào)道的總收率低于10%，產(chǎn)業(yè)化難度較大。

3 結(jié)論

綜上所述，有機(jī)硼試劑法起始物料涉及芳醛類化合物，不易保存，易引入降解雜質(zhì)，反應(yīng)總收率較低，限制其進(jìn)一步應(yīng)用。改進(jìn)后的貴金屬鈀催化法較之有機(jī)鋰試劑催化法規(guī)避了高活性丁基鋰試劑的使用，使得反應(yīng)條件相對溫和，具有較好的工業(yè)化生產(chǎn)指導(dǎo)意義。目前，合成Tavaborole 的方法還有待改進(jìn)，同時(shí)Tavaborole 原料藥合成機(jī)理也需進(jìn)一步深入研究，借助機(jī)理可以更加深入的研究雜質(zhì)及雜質(zhì)譜，可為同類型候選新藥研發(fā)做鋪墊。隨著飛速發(fā)展的有機(jī)合成技術(shù)及藥物市場的拓展，抗真菌藥物Tavaborole 的研究與發(fā)展正日益受到關(guān)注。