葉冠倫 羅卓章 梁棟偉

【摘要】 目的：通過觀察在糖尿病治療中加用達格列凈后脂肪組織和各種致炎因子的改變情況，探討達格列凈降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險的作用。方法：選取2018年10月-2019年10月在廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院就診的2型糖尿病患者共60例為研究對象，隨機將患者分為觀察組和對照組，各30例?；颊呷虢M前均已進行降糖藥物治療，對照組維持原治療方案不變，觀察組在原治療方案上加用達格列凈。比較兩組患者治療前后的體重、BMI、空腹血糖、空腹C肽、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、皮下脂肪面積、內臟脂肪面積、心外膜脂肪厚度、腰圍、臀圍、腰臀比、Lp-PLA2、hs-CRP。結果：對照組治療前后的內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、HbA1c、尿malb/Cr、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、Lp-PLA2、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組治療前后的內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、HbA1c、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、Lp-PLA2、尿malb/Cr、hs-CRP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療12周后，觀察組患者的腰圍、HbA1c、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、hs-CRP比對照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療前后HbA1c改變與治療前HbA1c水平相關。結論：達格列凈可有效控制血糖，減少胰島素抵抗，增強能量平衡調節(jié)，減少脂肪組織（尤其是內臟脂肪），可能存在降低ASCVD風險的作用。

【關鍵詞】 達格列凈 肥胖 2型糖尿病 脂肪組織 內臟脂肪 皮下脂肪 Lp-PLA2 hs-CRP

[Abstract] Objective： To explore the role of Dapagliflozin in reducing the risk of ASCVD， by observing the changes in adipose tissue and inflammatory factors after the use of Dapagliflozin in the treatment of diabetes. Method： A total of 60 patients with type 2 diabetes in Guangdong Porvincial Peoples Hosptial Nanhai Hosptial from October 2018 to October 2019 were selected as subjects. The patients were randomly divided into observation group and control group， 30 cases in each group. The patients had been treated with hypoglycemic drugs before enrollment. The control group remained unchanged with the original treatment， the observation group was treated with Dapagliflozin on the basis of the original treatment. Weight， BMI， fasting blood glucose， fasting C-peptide， HOMA2-%B， HOMA2-%S， HOMA2-IR， subcutaneous fat area， visceral fat area， epicardial fat thickness， waist circumference， hip circumference， waist-hip ratio， Lp-PLA2， hs-CRP and other data were collected before and after observation. Result： Visceral fat area， subcutaneous fat area， pericardial fat thickness， body weight， BMI， waist circumference， hip circumference， waist-hip ratio， HbA1c， urinary malb/Cr， HOMA2-%B， HOMA2-%S， HOMA2-IR， Lp-PLA2， hs-CRP before and after treatment in the control group showed no statistically significant differences （P>0.05）. Visceral fat area， subcutaneous fat area， epicardial fat thickness， body weight， BMI， waist circumference， hip circumference， waist-hip ratio， HbA1c， HOMA2-%B， HOMA2-%S， HOMA2-IR， Lp-PLA2， urinary malb/Cr， and hs-CRP in the observation group before and after treatment were all statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， waist circumference， HbA1c， HOMA2-%B， HOMA2-%S， HOMA2-IR and hs-CRP of the observation group were significantly improved compared with the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The changes of HbA1c before and after treatment were correlated with the level of HbA1c before treatment. Conclusion： Dapagliflozin can effectively control blood glucose， reduce insulin resistance， enhance energy balance regulation， and reduce adipose tissue （especially visceral fat）， possibly contributing to ASCVD risk reduction.

[Key words] Dapagliflozin Obesity Type 2 diabetes Adipose tissue Visceral fat Subcutaneous fat Lp-PLA2 hs-CRP

First-authors address： Nanhai Hospital of Guangdong Peoples Hospital， Foshan 528200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.20.002

2型糖尿病合并肥胖是動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的危險因素，然而研究顯示大部分傳統(tǒng)降糖藥未顯示出在減重以及降低大血管并發(fā)癥方面有顯著獲益[1-2]。達格列凈是新型降糖藥，降糖和減重效果明顯;本研究擬通過觀察在糖尿病治療中加用達格列凈后脂肪組織和各種致炎因子的改變，探討達格列凈在降低ASCVD風險的作用?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月-2019年10月在廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院就診的2型糖尿病患者共60例為研究對象。入組標準：（1）年齡40～70歲;（2）按WHO（1999年）標準確診2型糖尿病;（3）糖化血紅蛋白7%～11%;（4）BMI≥28 kg/m2或腰圍男≥90 cm、女≥85 cm。（5）使用胰島素、磺脲類、格列奈類、雙胍類、α糖苷酶類中一種或多種藥物降糖3個月以上。排除標準：（1）3個月內曾使用DDP4抑制劑、GLP-1激動劑、他汀類和貝特類等降脂藥;（2）有明確心腦血管疾病、周圍血管疾病、肝腎疾病、甲狀腺疾病病史;（3）有糖尿病急性并發(fā)癥（糖尿病性酮癥酸中毒、糖尿病高滲綜合征、乳酸性酸中毒）;（4）嚴重糖尿病慢性并發(fā)癥。（5）有泌尿生殖系感染。隨機將患者分為觀察組與對照組，各30例?；颊呔橥猓撗芯恳呀涐t(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 方法 （1）入組前收集兩組資料：性別、年齡、身高、體重、體重指數（BMI）、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、空腹血糖、空腹C肽、胰島素分泌功能指數（HOMA2-%B）、胰島素敏感指數（HOMA2-%S）、胰島素抵抗指數（HOMA2-IR）、皮下脂肪面積、內臟脂肪面積、心外膜脂肪墊厚度、腰圍、臀圍、腰臀比、脂蛋白相關脂酶A2（Lp-PLA2）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。（2）患者入組前已進行降糖藥物治療，觀察組在原治療方案基礎上加用達格列凈（商品名：安達唐，生產廠家：美國阿斯利康公司，批準文號：國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg）10 mg，1次/d;對照組維持原治療方案不變。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標 （1）內臟脂肪及皮下脂肪檢測采用日本歐姆龍脂肪檢測儀（型號：HDS-2000），采用生物電阻抗分析法測定，該法是在臍和后背之間給一個固定電壓，利用電阻大的地方等勢線密集電壓大的原理，測量腹部側面的電壓，得到內臟脂肪面積占腹部橫截面的比值。（2）心外膜脂肪墊厚度檢測采用美國GE彩超機（型號：VividE95），檢測標準為取胸骨旁長軸切面，RV中點垂直于AO環(huán)，測定心包壁層、臟層之間脂肪層心臟收縮末期厚度，取三次心搏平均值。（3）Lp-PLA2試劑盒來自天津康爾克生物科技有限公司，檢測方法為酶聯免疫法。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用統(tǒng)計軟件包SPSS 21.0對入組患者數據進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用（x±s）描述，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對

t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;觀察組治療前后HbA1c改變（△HbA1c）相關因素分析采用多元線性回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后相關指標比較 對照組治療前后的內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、HbA1c、尿malb/Cr、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、Lp-PLA2、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組治療前后的內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、HbA1c、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、Lp-PLA2、尿malb/Cr、hs-CRP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療12周后，觀察組患者的腰圍、HbA1c、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、hs-CRP比對照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 觀察組△HbA1c多元線性回歸分析 以△HbA1c為因變量，治療前內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度、身高、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹GLU、空腹C肽、HbA1c、尿malb/Cr、HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR、Lp-PLA2、hs-CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、Cr自變量，行多元線性回歸分析，發(fā)現只有HbA1c差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。觀察組治療前后△HbA1c（因變量）與治療前HbA1c（自變量）相關性回歸方程為：△HbA1c=-4.899+0.693×HbA1c。

3 討論

2型糖尿病占糖尿病患者90%以上，2型糖尿病患者腹部肥胖的發(fā)生率高達45.4%[3]。肥胖被認為是慢性炎癥性疾病，可能導致胰島素抵抗、血壓異常、血脂異常，這些都是引起動脈粥樣硬化的因素。肥胖患者顯著特點是脂肪組織增多，脂肪組織可分為皮下脂肪和內臟脂肪。與皮下脂肪相比，內臟脂肪和血液供應和神經分布更為豐富，脂代謝更活躍，對人體交感神經的反應更靈敏，最終導致代謝風險增加[4]。內臟脂肪的存在與胰島素抵抗相關[5]。胰島素抵抗加重血管內皮損傷，引起血管重塑并最終導致高血壓[6]。有研究表明，內臟脂肪積累是2型糖尿病患者長期心血管事件的獨立危險因素[7]。心外膜脂肪是內臟脂肪一種，具有獨特的分子結構和生物學特性，不僅是脂質儲存單元，還參與心肌脂質和能量平衡，釋放和合成游離脂肪酸能力更強。在生理條件下，心外膜脂肪通過抗動脈粥樣硬化和抗炎作用，以及較高的游離脂肪酸釋放和攝取發(fā)揮心臟保護作用;異常升高的心外膜脂肪可分泌多種生物活性物質和過量的游離脂肪酸，導致全身炎癥、胰島素抵抗、血脂異常，最終導致代謝綜合征和動脈粥樣硬化[8-11]。

Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞產生和分泌。研究發(fā)現Lp-PLA2能將促炎因子血小板活化因子（PAF）水解成不活躍的lyso-PAF;PAF能促進血小板聚集、中性粒細胞和單核細胞趨化、白三烯等炎癥介質和釋放、血栓形成和炎癥反應;Lp-PLA2通過水解PAF，能減少炎癥和血栓，有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用[12]。同時，證據表明Lp-PLA2在動脈粥樣硬化損傷病變中以較高濃度表達[13]。Lp-PLA2還能水解血管內膜中的氧化卵磷脂，產生溶血磷脂酰膽堿和氧化游離脂肪酸，這兩種產物均為促炎產物，它能刺激和產生黏附分子和細胞因子，進一步促進單核細胞從腔到內膜的聚集運動。巨噬細胞來源于內膜中單核細胞的聚集，然后通過吞噬氧化低密度脂蛋白而轉化為泡沫細胞，并最終聚集成AS斑塊。釋放的細胞因子和蛋白酶，降解平滑肌細胞和纖維帽的膠原基質，導致斑塊的脆性增加和破裂進一步引起血栓的形成和心血管事件的發(fā)生[14-17]。

C反應蛋白（CRP）是在炎癥或損傷過程中，由巨噬細胞釋放IL-6、IL-1，刺激肝臟迅速合成的一種急性時相蛋白，它能敏感地反映機體炎癥反應的存在。hs-CRP能引血管內皮細胞功能障礙，引起動脈粥斑塊形成，此外還有促血栓形成作用[18]。動脈粥樣硬化的炎癥反應可能與血漿Lp-PLA2和hs-CRP的協同作用有關。Lp-PLA2在動脈粥樣硬化過程中與hs-CRP有不同的生理病理機制，扮演不同角色，hs-CRP可能是急性非特異性炎癥反應的產物，而Lp-PLA2可能在心血管炎癥中起著更為特殊的作用[19]。

本研究發(fā)現對照組病例在未改變治療方案時HbA1c等各項提標均無明顯改變。觀察組原治療方案基礎上加用達格列凈治療12周后各項指標均明顯改善。血糖控制指標HbA1c從（9.80±1.15）%下降至（7.90±0.71）%，降幅為19.38%，降糖效果顯著，與達格列凈區(qū)別于原降糖藥物的獨特降糖機制有關。達格列凈通過抑制近曲小管SGLT-2受體，抑制葡萄糖的重吸收，使尿糖排出增多，達到降糖目的[20]。本研究通過多元線性回歸分析發(fā)現，HbA1c的降幅與治療前HbA1c水平有關，血糖越高，降糖幅度越大。通過對觀察組HOMA2-%B、HOMA2-%S、HOMA2-IR的分析，發(fā)現治療后胰島素分泌功能改善、胰島素敏感性提高，胰島素抵抗減少，可能與治療后糖毒性消除有關。體重控制指標中的體重、BMI均下降;脂肪指標中的腰圍、臀圍、腰臀比、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、心外膜脂肪厚度均下降，腰圍降幅大于臀圍，內臟脂肪面積下降大于皮下脂肪;以上改變可能與排糖同時改善體內能量平衡有關。反映ASCVD指標Lp-PLA2稍下降，提示可能用藥后存在動脈粥樣硬化損傷病變改善。hs-CRP未見明顯統(tǒng)計學意義改變，考慮為CRP為非特異性炎癥指標，觀察過程中不排除感染或非感性炎癥因素干擾，且樣本量少導致未能得出明顯陽性結果。

總而言之，達格列凈通過有效的血糖控制、減少胰島素抵抗、增強能量平衡調節(jié)、減少脂肪組織（尤其是內臟脂肪），可能存在降低ASCVD風險作用。

參考文獻

[1] Lau D C，Teoh H.Impact of Current and Emerging Glucose-Lowering Drugs on Body Weight in Type 2 Diabetes[J].Canadian Journal of Diabetes，2015，39（5）：148-154.

[2] Eriksson J，Laine M.Diabetes Drugs and Body Weight[J].Duodecim，2013，129（1）：73-78.

[3] Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[4] Sang-A C，Joon J H，Jae-Young C，et al.Visceral Fat Area and Serum Adiponectin Level Predict the Development of Metabolic Syndrome in a Community-Based Asymptomatic Population[J].PLoS One，2017，12（1）：e0169289.

[5] Moon H U，Ha K H，Han S J，et al.The Association of Adiponectin and Visceral Fat with Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction[J].Journal of Korean Medical Science，2019，34（1）：e7.

[6] Paolo T，Monica V，Lucia P，et al.Decreased homocysteine trans-sulfuration in hypertension with hyperhomocysteinemia： relationship with insulin resistance[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2018，103（1）：56-63.

[7] Kwon S H，Han A L.The Correlation between the Ratio of Visceral Fat Area to Subcutaneous Fat Area on Computed Tomography and Lipid Accumulation Product as Indexes of Cardiovascular Risk[J].Journal of Obesity & Metabolic Syndrome，2019，28（3）：186-193.

[8] Levelt E，Pavlides M，Banerjee R，et al.Ectopic and Visceral Fat Deposition in Lean and Obese Patients with Type 2 Diabetes[J].Journal of the American College of Cardiology，2016，68（1）：53-63.

[9] Packer M.Epicardial Adipose Tissue May Mediate Deleterious Effects of Obesity and Inflammation on the Myocardium[J].Journal of the American College of Cardiology，2018，71（20）：2360-2372.

[10] Chakravarthy B K，Arun M，Kumar R P，et al.Effect of aerobic exercise on echocardiographic epicardial adipose tissue thickness in overweight individuals[J].Diabetes， Metabolic Syndrome and Obesity： Targets and Therapy，2018，11（11）：303-312.

[11] Christensen Re H，Scholten B J V，Hansen C S，et al.

Epicardial adipose tissue predicts incident cardiovascular disease and mortality in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovascular Diabetology，2019，18（1）：e114.

[12] Stefano A D，Mannucci L，Tamburi F，et al.Lp-PLA2， a new biomarker of vascular disorders in metabolic diseases[J].International Journal of Immunopathology and Pharmacology，2019，33：1-4.

[13] Schanstra J P，Luong T T D，Makridakis M，et al.Systems biology identifies cytosolic PLA2 as a target in vascular calcification treatment[J].JCI Insight，2019，4（10）：e125638.

[14] Pokharel Y，Sun Wensheng，Polfus L，et al.Lipoprotein associated phospholipase A2 activity， apolipoprotein C3 loss-of-function variants and cardiovascular disease： The Atherosclerosis Risk In Communities Study[J].Atherosclerosis，2015，241（2）：641-648.

[15] Wang Danchen，Guo Xiuzhi，Hou Lian，et al.Measuring lipoprotein-associated phospholipase A2 activity in China： Protocol comparison and recalibration[J].Journal of Clinical Laboratory Analysis，2019，33（1）：e22628

[16] Huamin Liu，Yan Yao，Youxin Wang，et al.Association between high-sensitivity C-reactive protein，lipoprotein-associated phospholipase A2 and carotid atherosclerosis： A cross-sectional study[J].J Cell Mol Med. 2018（22）：5145-5150.

[17] Alkuraishy H M，Al-Gareeb A I，Waheed H J.Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 is Linked with Poor Cardio-Metabolic Profile in Patients with Ischemic Stroke： A Study of Effects of Statins[J].Journal of Neurosciences in Rural Practice，2018，9（4）：496-503.

[18] Ebrahimi M，Heidari-Bakavoli A R，Shoeibi S，et al.

Association of Serum hs-CRP Levels With the Presence of Obesity， Diabetes Mellitus， and Other Cardiovascular Risk Factors[J].Journal of Clinical Laboratory Analysis，2016，30（5）：672-676.

[19] Liu Huamin，Yao Yan，Wang Youxin，et al.Association between high-sensitivity C-reactive protein， lipoprotein-associated phospholipase A2 and carotid atherosclerosis： A cross-sectional study[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2018，22（10）：5145-5150.

[20] Feng Miao，Lv Haihong，Xu Xia，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus： A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine，2019，98（30）：e16575.

（收稿日期：2019-11-18） （本文編輯：張爽）