秦浩，尹航，張亞波，馮麗君，莊強

棗莊市立醫(yī)院，山東棗莊 277100

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損甚至死亡的嚴(yán)重腦血管疾病，病死率30%～50%，僅30%可恢復(fù)到生活自理[1]。近年來，隨著臨床治療技術(shù)的提高，aSAH病死率有所下降，但其預(yù)后仍不樂觀，多數(shù)存活患者可遺留不同程度神經(jīng)功能缺損，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[2]。目前缺少aSAH預(yù)后有效預(yù)測指標(biāo)。格拉斯哥預(yù)后(GOS)評分是評價嚴(yán)重創(chuàng)傷和頭部損傷預(yù)后的常用指標(biāo)，操作簡便，在顱腦損傷、腦出血患者預(yù)后評估中有一定價值[3]，但受操作者主觀因素影響較大，單獨應(yīng)用GOS評分存在一定弊端。aSAH患者存在明顯垂體功能障礙和生長激素缺乏，影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)定和患者預(yù)后，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)具有調(diào)節(jié)生長激素作用，IGF-1缺乏可能參與了aSAH后垂體功能障礙進(jìn)程[4]。IGF-1聯(lián)合GOS評分是否能有效預(yù)測aSAH患者預(yù)后尚待探討。2016年6月—2019年6月，我們探討了IGF-1聯(lián)合GOS評分預(yù)測aSAH患者預(yù)后預(yù)測的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇218例aSAH患者(aSAH組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦CT和MRI提示出血灶，符合2015版《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②腦數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查明確責(zé)任動脈瘤；③發(fā)病至入院時間<48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦外傷、高血壓導(dǎo)致的腦出血、煙霧病、動靜脈畸形、假性動脈瘤；②合并顱內(nèi)感染、全身感染、心血管疾病、肝腎功能障礙者；③入院48 h內(nèi)死亡者。218例患者中男126例、女92例，年齡59～73(66.35±4.49)歲。發(fā)病至入院時間1～20(3.27±0.45)h，吸煙史100例，飲酒史87例，高血壓110例，糖尿病94例，高脂血癥68例，冠心病38例。動脈瘤位置：頸內(nèi)動脈84例，前交通動脈75例，大腦中動脈59例；動脈瘤直徑：<5 mm者72例，6～15 mm者99例，>15 mm者47例。Hunt-Hess分級[6]Ⅰ～Ⅱ級125例，Ⅲ～Ⅴ級93例；改良Fisher分級[7]Ⅰ～Ⅱ級137例，Ⅲ～Ⅴ級81例；治療方式：血管介入術(shù)75例，開顱夾閉術(shù)110例，保守治療28例；入院至手術(shù)時間<72 h 111例，≥72 h 107例；術(shù)后并發(fā)癥：遲發(fā)性腦缺血[8]51例，腦出血59例，腦血管痙攣36例，腦積水47例。另選擇同期我院門診93例體檢健康者為對照組，男56例、女37例，年齡55～72(65.19±4.03)歲。兩組受試者年齡、性別比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究獲得我院倫理會批準(zhǔn)，受試者或其家屬均知情同意簽署同意書。

1.2 血生化指標(biāo)檢測 患者入院24 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血3～5 mL，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司)4 ℃條件下離心取血漿，保存于-80 ℃超低溫冰箱(Thermo Fisher公司)。采用意大利BIOBASE2000型全自動酶免分析儀，以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IGF-1、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒購自美國Epitope Diagnostics公司。羅氏 Modular全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。雅培I2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測空腹血糖(FPG)。

1.3 GOS評分 aSAH組出院時進(jìn)行GOS評分，1分為死亡；2分為植物生存狀態(tài)，僅有最小反應(yīng)；3分為遺留重度殘疾，意識清醒，需要他人照顧；4分為遺留輕度殘疾，可獨立生活或在保護(hù)下工作；5分為患者恢復(fù)良好，可正常生活，經(jīng)有輕度缺陷[3]。

1.4 預(yù)后判斷 患者出院后均隨訪6個月，采用改良Rankin量表(mRS)[9]評估患者臨床轉(zhuǎn)歸，0分為無功能受限和遺留癥狀；1分為有癥狀、無明顯功能障礙；2分為輕度殘疾、但生活能自理；3分為中度殘疾；4分為中重度殘疾；5分為重度殘疾。mRS評分≤2分為預(yù)后良好組，共150例，mRS評分>2分為預(yù)后不良組，共68例。

2 結(jié)果

2.1 aSAH組與對照組血漿IGF-1水平、GOS評分比較 aSAH組血漿IGF-1水平51～71(60.32±8.59)ng/mL，對照組75～129(92.15±15.46)ng/mL，aSAH組血漿IGF-1水平低于對照組(t=26.296，P<0.01)。aSAH組GOS評分1～5(3.03±0.25)分。

2.2 影響 aSAH預(yù)后的單因素分析 預(yù)后不良組年齡(66.91±6.34)歲，男40例、女28例，發(fā)病至入院時間(3.15±0.34)h，吸煙史31例，飲酒史26例，高血壓39例，糖尿病32例，高脂血癥27例，冠心病12例，動脈瘤位置：頸內(nèi)動脈28例、前交通動脈24例、大腦中動脈16例，動脈瘤直徑<5mm 22例、6～15mm 30例、>15mm 16例，Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅱ級28例、Ⅲ～Ⅴ級40例，改良Fisher分級Ⅰ～Ⅱ級32例、Ⅲ～Ⅳ級36例，遲發(fā)性腦缺血30例，腦出血29例，腦血管痙攣15例，腦積水19例，治療方式：血管介入28例、開顱夾閉術(shù)35例、保守治療5例，入院至手術(shù)時間<72 h 26例、≥72 h 42例。預(yù)后良好組年齡(66.10±6.03)歲，男86例、女64例，發(fā)病至入院時間(3.32±0.47)h，吸煙史79例，飲酒史61例，高血壓71例，糖尿病62例，高脂血癥41例，冠心病26例，動脈瘤位置：頸內(nèi)動脈56例、前交通動脈51例、大腦中動脈43例，動脈瘤直徑<5mm 50例、6～15mm 69例、>15mm 31例，Hunt-Hess分級 Ⅰ～Ⅱ級97例、Ⅲ～Ⅴ級53例，改良Fisher分級Ⅰ～Ⅱ級105例、Ⅲ～Ⅳ級45例，遲發(fā)性腦缺血21例，腦出血30例，腦血管痙攣21例，腦積水28例，治療方式 ：血管介入47例、開顱夾閉術(shù)75例、保守治療23例，入院至手術(shù)時間<72 h 85例、≥72 h 65例。預(yù)后不良組與預(yù)后良好組年齡、性別比例、吸煙史比例、飲酒史比例、高血壓比例、糖尿病比例、高脂血癥比例、冠心病比例、動脈瘤位置、動脈瘤直徑、術(shù)后并發(fā)腦血管痙攣比例、并發(fā)腦積水比例、手術(shù)方式、比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，預(yù)后不良組Hunt-Hess分級Ⅲ～Ⅳ級占比、改良Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級占比、并發(fā)遲發(fā)性腦缺血比例、并發(fā)腦出血比例、入院至手術(shù)時間≥72h占比、FPG、血漿CRP高于預(yù)后良好組(P<0.05)，血漿IGF-1水平、GOS評分低于預(yù)后良好組(P<0.05)，兩組血生化指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。

表1 兩組血生化指標(biāo)檢測結(jié)果

2.3 aSAH預(yù)后影響因素的Logisic回歸分析 以aSAH預(yù)后為因變量(0=轉(zhuǎn)歸不良，1=轉(zhuǎn)歸良好)，Hunt-Hess分級(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ級，2=Ⅲ～Ⅳ級)、改良Fisher分級(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ級，2=Ⅲ～Ⅳ級)、并發(fā)遲發(fā)性腦缺血(賦值：1=是，0=否)、并發(fā)腦出血(賦值：1=是，0=否)、并發(fā)腦積水(賦值：1=是，0=否)、入院至手術(shù)時間(賦值：1=<72 h，2=≥72 h)、FPG(連續(xù)性變量)、CRP(連續(xù)性變量)、IGF-1(連續(xù)性變量)、GOS評分(連續(xù)性變量)為自變量，建立Logistic回歸模型，最終并發(fā)遲發(fā)性腦缺血、Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級、低血漿IGF-1水平、低GOS評分是aSAH不良預(yù)后的獨立危險因素(P均<0.01)，見表2。

表2 影響aSAH預(yù)后的Logistic回歸分析

2.4 血漿IGF-1水平聯(lián)合GOS評分對aSAH預(yù)后的預(yù)測價值 血漿IGF-1水平、GOS評分、IGF-1+ GOS預(yù)測aSAH預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.850、0.771、0.946，IGF-1+ GOS預(yù)測aSAH預(yù)后不良的AUC高于單獨IGF-1、GOS(Z分別為2.031、3.264，P均<0.05)。血漿IGF-1水平、GOS評分最佳截斷值(cut-off)分別為70.05 ng/mL、3分，血漿IGF-1水平、GOS評分、IGF-1+ GOS預(yù)測aSAH預(yù)后的效能見表3。

表3 血漿IGF-1水平、GOS評分、IGF-1+ GOS評分預(yù)測aSAH預(yù)后的效能

圖1 血漿IGF-1水平、GOS評分、IGF-1+ GOS評分預(yù)測aSAH預(yù)后的ROC曲線

3 討論

aSAH是動脈瘤破裂導(dǎo)致血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔引起的腦實質(zhì)損傷性疾病，吸煙、飲酒、高血壓、遺傳等是aSAH發(fā)病的高危因素，aSAH發(fā)病急，病情進(jìn)展迅速且兇險，早期得不到有效救治，可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷或腦死亡等，病死率高[10]。目前aSAH治療以保守治療、介入和手術(shù)治療為主，但療效仍不容樂觀，治療后早期出血、腦血管疾病、遲發(fā)性腦缺血、腦水腫等均可影響手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸，增加病死率[11,12]。GOS評分是評估神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示,GOS評分降低是aSAH患者不良預(yù)后的危險因素之一，說明GOS評分可用于aSAH患者預(yù)后評估，但GOS評分對aSAH患者預(yù)后預(yù)測靈敏度和特異度均偏低，可能與其缺乏年齡、影像學(xué)檢查結(jié)果及與患者預(yù)后密切相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)有關(guān)[13]。

IGF-1是一種分泌型小肽生長因子，參與機體生長、組織修復(fù)、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝等多種生理和病理生理過程[14]。IGF-1作為生長激素關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在生長發(fā)育中起重要作用，同時還參與調(diào)控中間代謝、組織修復(fù)和糖尿病、高血壓等慢性疾病發(fā)病機制[15]。近期研究顯示，外傷性腦損傷、aSAH后垂體功能障礙可影響患者認(rèn)知和整體預(yù)后[16]，垂體是人體內(nèi)分泌器官的“頭領(lǐng)”，可分泌多種激素類物質(zhì)，垂體功能障礙可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，約12.1%創(chuàng)傷性腦損傷和aSAH患者血清IGF-1水平明顯下降[17]，提示IGF-1缺失與aSAH發(fā)病和發(fā)展可能存在關(guān)聯(lián)。目前缺乏IGF-1與aSAH的相關(guān)報道，IGF-1是否能為aSAH預(yù)后評估提供有效信息尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，aSAH組血清IGF-1水平低于對照組，且在預(yù)后不良組中血清IGF-1水平更低，說明IGF-1缺失可能與aSAH發(fā)病和不良預(yù)后有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，低血清IGF-1水平是aSAH患者出院6個月內(nèi)神經(jīng)功能惡化的危險因素，驗證了IGF-1與aSAH患者預(yù)后的關(guān)系。IGF-1參與aSAH患者病情進(jìn)展的機制：垂體位于鞍隔下方，被willis環(huán)包圍，對缺血敏感，腦組織損傷出血可影響垂體血供，導(dǎo)致垂體功能障礙，影響生長激素分泌，降低外周血IGF-1濃度[18]。IGF-1作為生長激素調(diào)節(jié)蛋白，具有維持神經(jīng)元存活和軸突生長功能，在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，IGF-1活性降低或表達(dá)缺失不僅影響神經(jīng)元生長，而且可促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)功能的惡化[19]。因此 IGF-1水平降低加劇了aSAH病情進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，IGF-1預(yù)測aSAH患者預(yù)后的AUC為0.850，靈敏度76.47%，特異度92.67%，提示IGF-1可作為一種新的生物標(biāo)記物評價aSAH患者預(yù)后。而GOS評分聯(lián)合IGF-1預(yù)測aSAH患者不良預(yù)后的靈敏度和特異度提高，AUC大于GOS評分，說明增加IGF-1評估可彌補GOS評分不足，提高對aSAH患者預(yù)后評估的準(zhǔn)確性。本研究多因素回歸分析結(jié)果顯示，并發(fā)遲發(fā)性腦缺血、Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級是aSAH患者預(yù)后不良危險因素之一，遲發(fā)性腦缺血由腦血管痙攣引起，是aSAH的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致aSAH死亡[20]。Hunt-Hess Ⅳ～Ⅴ級預(yù)示較高的再出血和腦血管痙攣風(fēng)險，臨床病死率高于Ⅰ～Ⅱ級患者[21]。提示對于低IGF-1、低GOS評分、并發(fā)遲發(fā)性腦缺血、Hunt-Hess Ⅳ～Ⅴ級的aSAH患者，應(yīng)高度警惕不良預(yù)后的發(fā)生，加強病情監(jiān)測和臨床干預(yù)以降低神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險。

綜上所述，血漿IGF-1水平降低、GOS評分低與aSAH患者不良預(yù)后密切相關(guān)。IGF-1聯(lián)合GOS評分可提高對aSAH患者預(yù)后的預(yù)測價值。